Mechanisms of pancreatic carcinogenesis with respect to its cellular origin
Final Report Abstract
In den letzten Jahren konnten zunehmend Erkenntnisse bei der Entstehung des duktalen Pankreaskarzinoms erlangt werden. Hierbei zeigte unter anderem sich, dass sowohl die Plastizität der Azinuszellen als auch Inflammationsreaktionen entscheidende Faktoren in der Tumorigenese darstellen. Ziel des Forschungsvorhabens war es, Mechanismen der Pankreaskarzinogenese unter besonderer Berücksichtigung des zellulären Ursprungs besser zu verstehen. Der Fokus musste dabei auf Grund zuvorgekommener konkurrierender Arbeitsgruppen von Brg1 in der Azinus- und Gangzelltransformation im Pankreas hin zu anderen relevanten Genen in der Pankreaskarzinomentstehung modifiziert werden. Bezugnehmend auf eigene Vorarbeiten konnten als Ursprungszellen für spezifische Pankreaskarzinomvorläuferläsionen, den atypischen flachen Läsionen (AFL), Azinuszellen identifiziert werden. Dieses Ergebnis unterstreicht die Wichtigkeit der Azinuszelle als möglicher Ursprung für das duktale Pankreaskarzinom. Mit Hnf1b wurde ein Pankreaskarzinomrisikogen mechanistisch bei der Pankreastransformation untersucht. Hier konnte gezeigt werden, dass eine verminderte ADM Entstehung nach Ablation des Gens im Kras-Kontext auftrat. In vitro konnte eine Hnf1b-vermittelte Regulation der duktalen Transdifferenzierung und Proliferation in Azinuszellen identifiziert werden. Ein weiteres Projekt befasste sich mit der Rolle von miR34a bei der Karzinomentstehung im Pankreas. Vorbekannt war, dass miR34a durch p53 induziert wird und mit einer guten Prognose beim Pankreaskarzinom assoziiert ist. Zudem findet es sich in Pankreaskarzinomzelllinien herunterreguliert. In eigenen extensiven Analysen konnte hierbei nun im Mausmodell eine beschleunigte Kras-vermittelte Transformation in Pankreasepithel-spezifisch mir34adefizienten Mäusen gezeigt werden, was die tumorsuppressive Funktion dieser miRNA bei der Pankreaskarzinogenese belegt. RNA Sequenzierungen konnten mehrere potentielle miR34a-Targetgene identifizieren, welche eine Azinus-zellintrinsische Rolle von mir34a bei der Regulation von Inflammationssignalwegen nahelegen. Ein weiterer Schwerpunkt bildete die Analyse des innaten Immunsystems in der Pankreasregeneration und –karzinogenese. Hierzu konnte sowohl die Rolle des CGRP-Rezeptors RAMP1 als auch des potentiellen Effektors ICER beleuchtet werden, wobei sich eine myeloid-spezifische Funktion dieses Signalwegs bei der Begrenzung der Inflammationsreaktion in der akuten Pankreatitis zeigte. Zudem wurden Vorarbeiten zur Rolle des TLR3 Signalwegs in der Pankreasregeneration und -transformation initiiert, welche eine wichtige Rolle dieses Signalwegs hierbei identifizieren konnten. Schließlich wurde Brg1 in der Leberregeneration, -fibroseentstehung und – karzinogenese in initialen Arbeiten untersucht, wobei dabei eine entscheidende Funktion in diesen Prozessen für diesen Chromatinregulator gezeigt werden konnte. Zusammenfassend konnte im Rahmen des Emmy Noether Programms – auch wenn von dem ursprünglichen Arbeitsprogramm abgewichen werden musste – wichtige Mechanismen bei der Entstehung des Pankreaskarzinoms aus dem zellulären Ursprungs aufgeklärt werden. Hierdurch konnte sich die Arbeitsgruppe etablieren. Zudem konnten neue Projekte initiiert werden, wofür weitere Förderungen eingeworben werden konnte.
Publications
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(2016). "Developmental Pathways Direct Pancreatic Cancer Initiation from Its Cellular Origin." Stem Cells Int 2016: 9298535
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von Figura, G., L. Fahrenkrog-Petersen, A. Hidalgo-Sastre, D. Hartmann, N. Huser, R. M. Schmid, M. Hebrok, N. Roy and I. Esposito
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(2019). "The neuropeptide receptor subunit RAMP1 constrains the innate immune response during acute pancreatitis in mice." Pancreatology Jun;19(4):541-547
Jochheim LS, Odysseos G, Hidalgo-Sastre A, Zhong S, Staufer LM, Kroiss M, Kabacaoglu D, Lange S, Engleitner T, Hartmann D, Hüser N, Steiger K, Schmid RM, Holzmann B, von Figura G
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"Mir34a constrains pancreatic carcinogenesis." Sci Rep. Jun 15;10(1):9654
Hidalgo-Sastre A, Lubeseder-Martellato C, Engleitner T, Steiger K, Zhong S, Desztics J, Öllinger R, Rad R, Schmid RM, Hermeking H, Siveke JT, von Figura G
