Bildgestützte Hochpräzisionsbestrahlungsanlage für Tumore in Kleintieren (Small Animal Radiation Research Platform SARRP)
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Eine Voraussetzung für die präklinische Entwicklung molekularer Therapieoptionen sind geeignete Tiermodelle. Vor diesem Hintergrund wurden in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe Prof. Greten Organoid-Mausmodelle des Rektumkarzinoms etabliert, welche wesentliche Treibermutationen kolorektaler Tumore exprimieren. Zudem ermöglichen die Organoide die Biologie des Rektumkarzinoms mithilfe einer orthotopen Implantation im Enddarm der Tiere exakt zu rekapitulieren. Erst seit kurzer Zeit existieren Hochpräzisions-Einrichtungen zur bildgestützten Bestrahlung kleinster Zielvolumina in Tiermodellen („Image-Guided Radiotherapy“: IGRT), die eine wesentliche Voraussetzung für eine möglichst Klinik-konforme Bestrahlung der orthotopen Modelle darstellen. In Untersuchungen zur Erfassung von Dosis/Fraktionierungs-Wirkungsbeziehungen konnte mittels IGRT der Organoide der Einfluss unterschiedlicher onkogener Mutationen sowie des Immunsystems auf die Tumorantwort der Organoid Tumore analysiert werden. Wesentliche neue Erkenntnisse ergaben sich dabei aus der Rolle onkogener Signalwege in der Reprogrammierung des Tumorstromas, insbesondere der Tumorassoziierten Fibroblasten und der Modulation der Tumorprogression und Metastasierung nach fraktionierter Bestrahlung in Onkogen-überexprimierenden Tumoren. Eine klinische Herausforderung stellt die Behandlung von Gehirnmetastasen unterschiedlicher Primärtumore dar, die auch auf der Anwendung einer Ganzhirnbestrahlung oder stereotaktischen Bestrahlung der Metastasen beruhen. Die Hochpräzisions-Bestrahlungsplattform ermöglicht in diesem Zusammenhang dezidierte Untersuchungen zur zellulären Mikroumgebung und zum Therapie-ansprechen von Metastasen von Brust- und Lungentumoren im Tiermodell. Dabei erwiesen sich Änderungen in Gensignaturen (RNAseq) von myeloiden und lymphoiden Zellen als wesentlich bei der Etablierung immunmodulatorischer Therapieansätze (z.B. PD-L1 Inhibition) in Kombination mit Strahlentherapie. Zudem konnte mittels Magnet Resonanz Tomographie (MRT) und NMR- Spektroskopie eine diagnostische Option etabliert werden, um metabolische Änderungen z.B. im N-Acetylaspartat und Lactat Gehalt exakt zu erfassen und mit dem Therapieansprechen nach Ganzhirnbestrahlung zu korrelieren. Das Rhabdomysarkom (RMS) stellt den häufigsten Weichteiltumor des Kindesalters dar, dessen Prognose trotz intensiver Forschung, insbesondere bei Metastasierung und Rezidiv-Situation immer noch schlecht ist. Ein wesentlicher Fortschritt wird in diesem Zusammenhang von immun - therapeutischen Ansätzen wie dem Transfer von natürlichen Killer (NK) Zellen erwartet, die jedoch eine optimierte ex vivo Expansion der NK-Zellen durch eine Stimulierung mit Zytokinen benötigen. In einer „Proof of Concept“ Untersuchung wurde ein entsprechendes Protokoll unter Verwendung der Zytokine Interleukin (IL)-15 und IL-21 entwickelt und die expandierten NK-Zellen im Tiermodell in Kombination mit einer IGRT in einem RMS Xenograft Modell eingesetzt. In diesem Modell konnte eine signifikante Steigerung des Tumoransprechens nach kombinierter Bestrahlungs- und NK-Zell-Therapie nachgewiesen werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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A two-phase expansion protocol combining IL-15 and IL-21 improves NK cell proliferation and cytotoxicity against Rhabdomyosarcoma. Front Immunol 2017;8:676
Wagner J, Pfannenstiel V, Waldmann A, Bergs WJ, Brill B, Hünecke S, Klingebiel T, Rödel F, Buchholz C, Wels W, Peter Bader P, Evelyn Ullrich E
