FOR 793:  Mechanisms of Fracture Healing and Regeneration in Osteoporotic Bone

• Subject Area: Medicine
• Term: from 2007 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 27463524

• Final Report Year: 2015

Final Report Abstract

Obwohl die Osteoporose zu den häufigsten Erkrankungen der älteren Bevölkerungsgruppe zählt, sind die Therapie-Optionen noch immer limitiert. Gleiches gilt für die positive Beeinflussung der Heilung von Knochenfrakturen, welche in osteoporotischen Patienten deutlich beeinträchtigt ist. Ziel der DFG-Forschergruppe FOR793 war deshalb, Mechanismen der Frakturheilung und Knochenregeneration bei Osteoporose unter Zuhilfenahme von Tiermodellen zu erarbeiten und somit Möglichkeiten der therapeutischen Intervention zu definieren. Die entsprechenden Studien wurden überregional an 4 Standorten (Hamburg, München, Ulm, Würzburg) durchgeführt, wobei es in allen Teilprojekten zu einer intensiven Kollaboration kam. Während in TP1 (durch Diskonnektion von Hypothalamus und Hypophyse im Schaf) und TP2 (durch transgene Über-Expression von Rankl im Schwein) Großtiermodelle der Osteoporose etabliert wurden, wurden in TP3 mehrere Mausmodelle mit veränderter Knochendichte (durch Modulation der Wnt-Signaltransduktion) generiert. Diese Modelle wurden innerhalb von TP4 im Hinblick auf metaphysäre und diaphysäre Frakturheilung untersucht. In TP6 erfolgte (basierend auf Transkriptom-Analysen) eine molekulare Untersuchung der beobachteten Unterschiede sowie ein Abgleich mit erzielten Expressions-Daten aus kultivierten Zellen von gesunden und osteoporotischen Spendern. Da mechanische Belastung für die lokale Regulation des Knochenumbaus von essentieller Bedeutung ist, wurde in TP7 der Einfluss von Mechanotransduktion auf Gen-Expression und Frakturheilung untersucht. Ein weiteres Teilprojekt (TP8) wurde in der zweiten Förderperiode etabliert, um den Einfluss verminderter Magensäureproduktion auf die osteoporotische Frakturheilung zu untersuchen. Obwohl einige der sich im Verlauf des Projekts entwickelnden Untersuchungen noch zum Abschluss gebracht werden, sind bislang 50 Publikationen in wissenschaftlich hochrangigen Zeitschriften erschienen, die fast alle die extensiven Interaktionen innerhalb von FOR793 belegen. Es ist uns u.a. gelungen, Großtiermodelle der Osteoporose zu etablieren, Methoden zur Analyse metaphysärer und diaphysärer Frakturheilung zu entwickeln, Moleküle mit spezifischer Funktion für die Knochenbildung zu identifizieren, sowie den Einfluss mechanischer Stimulation auf die Frakturheilung unter spezifischen Bedingungen nachzuweisen. Im Hinblick auf eine therapeutische Nutzung unserer Befunde zur Verbesserung der osteoporotischen Frakturheilung wurden mehrere Ansätze verfolgt, wobei der beste Effekt durch Supplementation mit Calcium-Glukonat erreicht werden konnte. Vor dem Hintergrund der steigenden Anzahl osteoporotischer Frakturen sind die in FOR793 erzielten Ergebnisse somit von hoher klinischer Relevanz. Neben den jährlichen Treffen und der Teilnahme an nationalen und internationalen Kongressen, die auf allen Ebenen zu einem intensiven Gedankenaustausch führten, gab es im Dezember 2013 ein öffentliches Abschluss-Symposium (BONE 2013) am Standort Hamburg. Hier wurden nicht nur alle Teilprojekte der Forschergruppe vorgestellt, sondern es gab auch Vorträge international angesehener Experten, die teilweise auch als Gutachter von FOR793 tätig waren.

Publications

• Frakturheilung bei Osteoporose. Osteologie 2007; 16(2): 71-84
  Jakob F, Seefried L, Ebert R, Eulert J, Wolf E, Schieker M, Böcker W, Mutschler W, Amling M, Pogoda P, Schinke T, Liedert A, Blakytney R, Ignatius A, Claes L
  
• (2009) Pulse treatment with zoledronic acid causes sustained commitment of bone marrow derived mesenchymal stem cells for osteogenic differentiation. Bone. 44: 858-864
  Ebert R., Zeck S., Krug R., Meissner-Weigl J., Schneider D., Seefried L., Eulert J., Jakob F.
  
• A novel model to study metaphyseal bone healing under defined biomechanical conditions. Archives of orthopaedic and trauma surgery. 2009;129:923-928
  Claes L, Veeser A, Göckelmann M, Simon U, Ignatius A
  
• Mechanosensitive promoter region in the human HB-GAM gene. Biochem. Biophys. Res. Commun. (2009) 387:289-93
  Liedert A, Kassem M, Claes L, Ignatius A
  
• The role of the gastrointestinal tract in calcium homeostasis and bone remodeling. Osteoporos. Int. (2013) 24, 2737-274
  Keller J, Schinke T
  
• Negative regulation of bone formation by the transmembrane Wnt antagonist Kremen- 2. PLoS One (2010) 5, e10309
  Schulze J, Seitz S, Saito H, Schneebauer M, Marshall RP, Baranowsky A, Busse B, Schilling AF, Friedrich FW, Albers J, Spiro AS, Zustin J, Streichert T, Ellwanger K, Niehrs C, Amling M, Baron R, Schinke T
  
• Transgenic pigs as models for translational biomedical research. J Mol Med (Berl). 2010 Jul;88(7):653-64
  Aigner B, Renner S, Kessler B, Klymiuk N, Kurome M, Wünsch A, Wolf E
  
• Metaphyseal fracture healing follows similar biomechanical rules as diaphyseal healing. J. Orthop. Res. (2011) 29, 425-432
  Claes L, Reusch M, Göckelmann M, Ohnmacht M, Wehner T, Amling M, Beil FT, Ignatius A
  
• (2013) Bone Tissue Engineering in Osteoporosis. Maturitas: 75(2):118-24
  Jakob F., Ebert R., Ignatius A., Matsushita T., Watanabe Y., Groll J. Walles H.
  
• High fluoride and low calcium levels in drinking water is associated with low bone mass, reduced bone quality and fragility fractures in sheep. Osteoporos. Int. (2014) 25, 1891-1903
  Simon MJ, Beil FT, Rüther W, Busse B, Koehne T, Steiner M, Pogoda P, Ignatius A, Amling M, Oheim R
  
• Calcium gluconate supplementation is effective to balance calcium homeostasis in patients with gastrectomy. Osteoporos Int. (2015) 26, 987-995
  Krause M, Keller J, Beil B, van Driel I, Zustin J, Barvencik F, Schinke T, Amling M
  
• Nuclear transfer and transgenesis in the pig. Methods Mol Biol. 2015;1222:37-59
  Kurome M, Kessler B, Wuensch A, Nagashima H, Wolf E
  
• The Anti-Osteoanabolic Function of Sclerostin is Blunted in Mice Carrying a High Bone Mass Mutation of Lrp5. J. Bone Miner. Res. (2015) 30(7):1175-83
  Yorgan TA, Peters S, Jeschke A, Benisch P, Jakob F, Amling M, Schinke T
  
• The impact of low-magnitude high-frequency vibration on fracture healing is profoundly influenced by the oestrogen status. Dis Model Mech. (2015) 8: 93-104
  Wehrle E, Liedert A, Heilmann A, Wehner T, Bindl R, Fischer L, Haffner-Luntzer M, Jakob F, Schinke T, Amling M, Ignatius A