Modulation von Zelltod-regulierenden Signalwegen durch Yersinien bei Makrophagen

• Antragsteller: Professor Dr. Klaus Ruckdeschel; Professor Dr. Andreas Tholey
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 274839312

In der Interaktion eines Krankheitserregers mit der Immunantwort des Wirts kommt es charakteristischerweise auch zum Versterben von Wirtszellen. Das Ausmaß und die Art des Zelltods haben dabei nachhaltige Auswirkungen sowohl auf die Wirtsimmunantwort, als auch auf den Krankheitsverlauf. Die Signalwege, die Leben und Sterben von Wirtszellen im Infektionsprozess beeinflussen, sind zum Großteil jedoch noch unverstanden. In unseren Arbeiten nutzen wir das gram-negative, enteropathogene Bakterium Yersinia enterocolitica, um mehr über die Signalwege zu erfahren, welche Tod bzw. Überleben von Immunzellen des Wirts bei bakteriellen Infektionen kontrollieren. Yersinia hemmt zentrale proentzündliche Signalwege bei infizierten Zellen und löst Apoptose bei Makrophagen aus. Dafür benötigt Yersinia ein bestimmtes Yop-Virulenzprotein, das zentrale Kinasen der Wirtszelle an kritischen Serinen und Threoninen mit Acetylresten so modifiziert, dass diese nicht mehr durch Phosphorylierung aktiviert werden können. Unsere bisherigen Untersuchungen weisen darauf hin, dass die immunmodulatorischen Aktivitäten von Yersinien bei Makrophagen auch die Kinase RIP1 (Rezeptor-interagierendes Protein 1) erfassen. RIP1 ist ein zentrales Kontrollelement der Zellvitalität. Als molekularer Schalter kann RIP1 sowohl zelluläres Überleben, als auch Zelltod und Entzündung vermitteln. Yersinien verändern das Phosphorylierungsmuster von RIP1 bei infizierten Makrophagen und nutzen gleichzeitig RIP1, um Apoptose auszulösen. Die molekularen Prozesse, die für diese Vorgänge verantwortlich sind, und die Konsequenzen die sich daraus für die infizierte Zelle ergeben, sind noch ungeklärt. In dem vorliegenden Projekt sollen die von Yersinien bei RIP1 induzierten, posttranslationalen Modifikationen biochemisch, molekular und funktionell charakterisiert werden (Phosphorylierung, Acetylierung). Die nachgewiesenen Modifikationen werden auf ihre biologischen Funktionen untersucht. Wir erwarten uns von diesen Studien grundsätzliche neue Einblicke in die Regulation programmierten Zelltods in Rahmen der unspezifischen Immunantwort. Ferner, da RIP1 die Zellvitalität unter vielen Stressbedingungen kontrolliert, sind die erwarteten Erkenntnisse von grundsätzlicher Bedeutung für das Verständnis von Zelltod in der Humanbiologie und für die Etablierung von Strategien zur Therapie von damit assoziierten Krankheiten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen