Die Bedeutung der zytoplasmatischen Prä-Assemblierung axonemaler Komponenten für die Primäre Ciliäre Dyskinesie

• Antragsteller: Professor Dr. Heymut Omran
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 274886879

Die primäre ziliäre Dyskinesie ist eine genetisch und funktionell heterogene Gruppe seltener Erkrankungen, der eine Dysfunktion motiler Zilien zugrunde liegt. Aufgrund einer reduzierten mukoziliären Reinigung kommt es zu chronisch-destruktiven Atemwegsinfektionen mit Bronchiektasenbildung, die ein chronisches Atemversagen verursachen. Zusätzlich finden sich u.a. neonatales Atemversagen, chronische Mittelohrentzündungen, Fehlbildungen der Körperachse, angeborene Herzfehler, Infertilität und selten Hydrocephalus. Dyneinarme sind essentiell für die Zilienmotilität. Im Zytoplasma zilierter Zellen werden die Proteine der Dyneinarme zu einem Komplex assembliert und in das Axonem transportiert. Dieser Prozess wird durch evolutionär konservierte Proteine, den Dynein-Axonemal-Assemblierungsfaktoren (DNAAFs), reguliert.In der ersten Förderperiode identifizierten wir zwei neue DNAAF-Gene (PIH1D3/DNAAF6 und C11orf70/CFAP300). Mutationen in diesen Genen beeinträchtigen die Assemblierung der Dyneinarme und führen zu einer Unbeweglichkeit der Zilien und letztendlich zu einer gestörten mukoziliären Reinigung der Atemwege, einer Randomisierung der Links/Rechts-Körperasymmetrie und männlicher Infertilität. Zusätzlich reduziert sich die Länge von Spermienflagellen bei Betroffenen. Mit dem Nachweis von Mutationen in PIH1D3/DNAAF6 konnten wir erstmals eine nicht syndromale X-chromosomal rezessive PCD Variante identifizieren. Aufgrund der Randomisierung der X-chromosomalen Inaktivierung zeigten ca. 50% der respiratorischen Zellen von weiblichen heterozygoten PIH1D3/DNAAF6-Mutationsträgern einen Verlust der Dyneinarme. Über den klinischen Status von weiblichen heterozygoten Mutationsträgern ist nichts bekannt. Im Hinblick auf therapeutische Ansätze ist es wichtig herauszufinden, wie viele respiratorische Zellen für eine effektive mukoziliäre Reinigung der Atemwege notwendig sind und welche zusätzlichen Faktoren die zytoplasmatische Prä-Assemblierung der Dyneinarme beeinflussen. Daher haben wir uns in diesem Antrag folgende Ziele gesetzt:1) Identifizierung von Familien mit Mutationen in PIH1D3/DNAAF6 oder anderen DNAAF-Genen2) Molekulare, zelluläre und klinische Charakterisierung des Ziliendefekts, der durch Mutationen in PIH1D3/DNAAF6 bei weiblichen Mutationsträgern und hemizygoten mutanten männlichen PCD-Individuen verursacht wird3) Charakterisierung der Zilien- und Flagellenlängendefekte, die durch eine gestörte zytoplasmatische Prä-Assemblierung von Dyneinarme verursacht werden 4) Molekulare, zelluläre und klinische Charakterisierung neuer DNAAF-Defekte 5) Charakterisierung der DNAAF-Interaktionen auf molekularer EbeneDie Ergebnisse dieses Antrags werden i) das Wissen zum klinischen Phänotyp und Krankheitsverlauf erweitern, ii) helfen den DNAAF-Prozess in respiratorischen Zellen wie Spermien besser zu verstehen, und iii) neue DNAAF-Gene identifizieren. Dies alles wird zu einer besseren PCD-Diagnostik und besseren Behandlung von PCD-Individuen beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen