Eine Kombinationstherapie aus langkettigen n3-Fettsäuren und Inhibitoren der löslichen Epoxidhydrolase: Ein neuer Behandlungsansatz für chronisch entzündliche Darmerkrankungen?

• Antragsteller: Professor Dr. Nils Helge Schebb; Professor Dr. Karsten-Henrich Weylandt, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 274914120

Colitis Ulcerosa (UC) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des Darms. Behandlungsstrategien sind meist symptomatisch mit dem Ziel die Entzündung zu kontrollieren, aber in vielen Fällen nicht erfolgreich. Ein zentraler Signalweg der endogenen Regulierung von Entzündungsreaktionen ist die Arachidonsäure (AA)-Kaskade. Diese wird direkt durch die Mehrheit aller verkauften antiinflamatorischen Arzneimittel beeinflusst.Unsere experimentellen Arbeiten in Colitis-Nagermodellen zeigen starke protektive Effekte von mehrfach ungesättigten omega-3 Fettsäuren (n-3-PUFA). Hier korreliert das endogene n3/6-PUFA-Verhältnis mit den beobachteten antiinflammatorischen Effekten. Zwar sind die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen noch nicht verstanden, jedoch deutet vieles darauf hin, dass ein relevanter Teil dieser Wirkung durch die aus n-3-PUFA gebildeten Lipidmediatoren vermittelt wird. Dies macht diese Substanzklasse zu einem interessanten Ziel für die Behandlung von UC. Unsere humanen Ernährungsstudien zeigen, dass eine Supplementation mit Docosahexaensäure (DHA) und Eicosapentaensäure (EPA) zu einem massiven Anstieg der durch Cytochrom-P450 Monooxygenasen gebildeten n-3-Epoxyfettsäuren im Plasma führt. Epoxyfettsäuren, die auf gleiche Weise aus AA gebildet werden, haben starke antiinflammatorische Effekte. Unter Berücksichtigung neuer Studienergebnisse, die stärkere schmerzlindernde und vasodilatorische Effekte für Epoxide aus DHA oder EPA zeigen, ergibt sich direkt die zentrale Hypothese des beantragten Projektes: Ein/der relevanter Teil der antiinflammatorischen Wirkung von DHA und EPA in Colitis wird durch n-3-PUFA-Epoxide vermittelt.Diese Hypothese wird in Colitismodellen in Ratte und Maus durch Erhöhung (1) der AA-Epoxidkonzentrationen und (2) der Konzentration der Epoxide von n-3 FA untersucht. Die endogenen Level an n-3-Epoxiden werden dabei gezielt durch Supplementation mit DHA und EPA bzw. in transgenen Tieren (fat-1 Mäuse, die n-3-PUFA synthetisieren können) und in Kombination mit einer Behandlung mit potenten Inhibitoren der löslichen Epoxidhydrolase (sEHi) erhöht. Zum Vergleich wird eine Akkumulation von AA-Epoxiden durch alleinige sEHi Gabe sowie die alleinige Wirkung von EPA und DHA untersucht. Konzentration der Lipidmediatoren werden mittels quantitativer targeted Metabolomics-Methoden bestimmt und die Ergebnisse mit histologischen, immunologischen sowie molekularbiologischen Endpunkten der Entzündung korreliert. So wird dieses Projekt grundlegende Erkenntnisse über die biologische Wirkung von PUFA-Epoxiden in der Entzündung im Ratten- und Mäusemodell liefern. Darüber hinaus kann es die Grundlage zur Entwicklung einer Kombinationstherapie von UC mittels sEHi und n-3-PUFA schaffen. Da mehrere sEHi sich im fortgeschrittenen Arzneimittelzulassungsverfahren befinden und n3-PUFA-Ethylester zugelassene Wirkstoffe sind, ist der Transfer from bench-to-bedside der Erkenntnisse dieses Projektes eine realistische Perspektive.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen