Mycoplasma - Strukturelle Charakterisierung von Determinanten der Wirtszellinteraktion

• Antragsteller: Professor Dr. Achilleas Frangakis
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie
• Förderung: Förderung seit 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 274962763

Mykoplasmen gehören, mit einem Genom das nur etwa 600 Kilobasenpaare betragen kann, zu den kleinsten und einfachsten Prokaryoten die zur Selbstreplikation fähig sind. Sie sind signifikante Krankheitserreger, die klinisch relevante Infektionen hervorrufen können. In der vorangegangenen Förderperiode haben wir mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie die Struktur des Hauptadhäsionskomplexes von Mycoplasma pneumoniae und Mycoplasma genitalium, dem Nap, gelöst, der für die Adhäsion der Krankheitserreger an Wirtszellen verantwortlich und für die Etablierung der Infektion unverzichtbar ist. Darüber hinaus untersuchten wir zahlreiche Mutanten von M. genitalium mittels Kryo- Elektronentomographie, wodurch der Mechanismus der Adhäsion und Motilität erklärt werden konnte. Hier beantragen wir eine Finanzierung, um diese Studie auf zwei Wegen fortzusetzen: (i) Wir wollen Einzelpartikel-Kryo-Elektronenmikroskopie einsetzen zur Lösung der Struktur des intrazellulären Teils des Nap, für den wir Hinweise auf eine direkte Rolle am Auslösen des Adhäsionsfreisetzungsmechanismus der Nap-Komplexe von Oberflächen haben, und von weiteren immundominanten und/oder sehr häufigen Mycoplasma-Oberflächenproteinen (speziell P116/MG075 und MPN474/MG328). Die Strukturen werden unsere früheren Strukturen des Nap-Hauptadhäsins ergänzen und sollten uns ein vollständiges mechanistisches Verständnis der Adhäsion vermitteln. Das mechanistische Verständnis der Adhäsion kann die Entwicklung neuer Therapeutika gegen diese Krankheitserreger erleichtern, die mit aktuellen Antibiotika bekanntermaßen schwer zu kontrollieren sind. (ii) Mit Hilfe der Kryo-Elektronentomographie von Lamellen, die mittels eines fokussierten Ionenstrahls aus den zellulären Präparaten erzeugt werden, möchten wir die direkte Wechselwirkung von Mykoplasmen mit Wirtszellen untersuchen, um zu verstehen, wie sich die Infektion auf zellulärer Ebene etabliert. Insbesondere möchten wir auch die Adhäsion von Mykoplasmen an epithelialen Zilien visualisieren, die laut Literatur während der Infektion eine Ziliendysfunktion verursacht. Für beide oben genannten Wege haben wir bereits bedeutende Vorarbeiten geleistet, sowohl unabhängig als auch als Mitglieder einer lebendigen kollaborativen Gemeinschaft. Schließlich wird die Motivation für unsere Arbeit durch neuere Studien verstärkt, in denen eine entscheidende Rolle von Mycoplasma pneumoniae für den klinischen Ausgang von Virusinfektionen der Atemwege beschrieben wurde.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen