Identifikation von Risikogenen für das Adenokarzinom des Magens

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Michael Knapp; Professor Dr. Florian Lordick; Professor Dr. Johannes Schumacher; Professor Dr. Marino Venerito
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 275016020

Das Adenokarzinom des Magens ist die fünfthäufigste Krebserkrankung in Deutschland. Ätiologisch handelt es sich mehrheitlich um ein multifaktorielles Krankheitsgeschehen. Neben Umwelteinflüssen kommt dabei genetischen Faktoren ursächlich Bedeutung zu. Sie können durch genomweite Assoziationsstudien (GWAS) an Fall-Kontroll-Kollektiven identifiziert werden. Die Anzahl gefundener Risikogene steigt dabei mit der Größe der untersuchten Kollektive. Auf diese Weise werden systembiologische Analysen möglich, mit denen zelluläre Netzwerke interagierender Proteine identifiziert werden können, in denen GWAS-Risikogene angereichert sind. Die Antragsteller haben das Forschungsnetzwerk STAR (http://star-project.md/) gegründet und eine Biobank von Patienten mit Magenkarzinom europäischer Herkunft geschaffen. Das Ziel des Projekts ist die Identifikation von genetischen Risikofaktoren für das Adenokarzinom des Magens. [A] Molekulargenetische Arbeiten: (i) Am Patientenkollektiv von STAR (4.000 Patienten) soll eine Stufe-1 GWAS durchgeführt werden. Hierdurch sollen Risikofaktoren für das Magenkarzinom in der europäischen Bevölkerung identifiziert werden. (ii) Im Rahmen einer populationsübergreifenden Metaanalyse sollen die Daten anschließend mit den Ergebnissen von zwei GWAS mit Adenokarzinom der asiatischen Population ausgewertet werden (8.000 Patienten). Hierdurch sollen Risikogene identifiziert werden, die populationsübergreifend an der Entstehung des Magenkarzinoms beteiligt sind. (iii) Zudem sollen die Daten mit den GWAS-Befunden eines Kollektivs mit einem Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangsbereichs ausgewertet werden (7.000 Patienten). Dadurch sollen Risikofaktoren identifiziert werden, die Adenokarzinomen des oberen Gastrointestinaltrakts gemeinsam zugrunde liegen. (iv) Die erhobenen Daten sollen auch mit GWAS-Ergebnissen zur H. pylori-Infektion abgeglichen werden. Auf diese Weise sollen Risikovarianten identifiziert werden, die der H. pylori-Infektion und dem Magenkarzinom ursächlich zugrunde liegen. Die am stärksten assoziierten Risikogene sollen anschließend bioinformatisch ausgewertet werden. Hierdurch sollen pathophysiologisch relevante zelluläre Netzwerke identifiziert werden. Mit den phänotypischen Daten sollen die Risikovarianten auch Genotyp-Phänotyp- und Genotyp-Umwelt-Analysen zugeführt werden, wodurch biologisch-begründete Subtypen des Magenkarzinoms identifiziert werden können. [B] Rekrutierungsarbeiten: Parallel soll die Biobank mit DNA-Proben von STAR erweitert werden. Perspektivisch sollen auch Gewebeproben aus dem Magen gewonnen werden. Dies soll eine Stufe-2 GWAS und funktionelle Analysen ermöglichen, die Gegenstand von Folgeanträgen sind. Die Risikogene werden einen wichtigen Beitrag dazu leisten, die Pathophysiologie des Magenkarzinoms aufzuklären. Dies wird für die Identifizierung neuer therapeutischer Targets und Biomarker für die Diagnose und Prävention von Bedeutung sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen