DNA- und Protein-Vakzinierung in Kombination mit Immuncheckpointblockade zur aktiven Immuntherapie beim Neuroblastom

• Antragsteller: Dr. Nikolai Siebert
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 275243372

Im vorliegenden Fortsetzungsantrag werden zwei neue Strategien (DNA- und Protein-Vakzinierung) zur aktiven Immuntherapie gegen das Neuroblastom (NB), die häufigste solide extrakranielle Tumorerkrankung im Kindesalter, beschrieben. Da die Diagnosestellung zum Großteil erst im fortgeschrittenen, metastasierten Stadium erfolgt, ist die Entwicklung neuer Therapien gegen das NB ein wichtiges Forschungsziel in der pädiatrischen Onkologie.Die erste Therapiestrategie beinhaltet die Vakzinierung mit einem bicistronischen DNA-Impfstoff, der die DNA-Sequenzen eines Tumor-assoziierten Antigens (TAA) und eines immunstimulierenden Zytokins enthält. Die Integration einer Ubiquitin-Sequenz upstream des TAA ermöglicht eine verbesserte MHC-I/Peptid-Präsentation mit anschließender Induktion einer zellulären tumorspezifischen Immunantwort. Die Synthese und Freisetzung eines bioaktiven Zytokins ins Mikromilieu der Antigenpräsentation fördert die Aktivierung der Effektorzellen, ohne Zytokin-bedingte systemische Nebenwirkungen hervorzurufen.Im Rahmen des bereits von der DFG bewilligten Projektes (Beginn: 01.07.2015; Laufzeit: 2 Jahre; voraussichtliche Gesamtdauer: 4 Jahre) wurde nach diesem Prinzip ein DNA-Impfstoff generiert und charakterisiert. Dieser kodiert für das TAA Tyrosinhydroxylase (TH), die im NB-Tumorgewebe deutlich überexprimiert ist, und das Zytokin Interleukin 15 (IL-15), das die Aktivierung zytotoxischer T-Zellen fördert. Derzeit wird das neue TH+IL-15-DNA-Vakzin in einem präklinischen Modell in Kombination mit der Blockade der Immuncheckpoints PD-1, CTLA-4 und regulatorische T-Zellen (Treg) getestet.Parallel zu den In-vivo-Versuchen im Rahmen des TH+IL-15-Projektes soll mithilfe der gewonnenen Expertise ein weiterer Impfstoff generiert werden, der gegen das Protoonkogen MYCN gerichtet und mit dem anti-tumoral wirksamen Zytokin IL-21 kombiniert ist. Dies ist von hoher Wichtigkeit, da MYCN-amplifizierende Tumoren mit einer hohen Rezidivwahrscheinlichkeit und vermehrten Resistenz gegen gängige Chemotherapeutika assoziiert sind. Um die Effektivität der DNA-Vakzinierung zu steigern, soll zusätzlich eine neue Therapiestrategie zur Protein-Vakzinierung untersucht werden. Dabei handelt es sich um das wenig erforschte Konzept der Kreuzpräsentation zur Aktivierung einer zellulären Immunantwort mittels eines IgG-basierten Fusionsproteins. Dazu soll ein Impfstoff, der aus der konstanten Region der schweren Kette des IgG1 und den MYCN-Epitopen anstelle der variablen Regionen besteht, entwickelt werden. Abschließend werden die neuen MYCN-basierten Vakzine in Kombination mit der Immuncheckpointblockade (PD-1, CTLA-4, Treg) in Analogie zum TH-DNA-Vakzin in vivo evaluiert.Wir hoffen, dass durch die Kombination der DNA- und Protein-Vakzinierung mit immunstimulatorischen Faktoren (Zytokine bzw. Immuncheckpointblockade) eine effektive langanhaltende Immunantwort gegen das NB erreicht werden kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Holger Lode, Ph.D.