Untersuchungen zur Wirksamkeit und zum Wirkmechanismus von Salinomycin im kolorektalen Karzinom in primären humanen Tumorzellen in vitro und in vivo.

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Johannes Klose
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 275300283

Salinomycin (Sal) ist ein Polyether-Antibiotikum, das bislang einen weit verbreiteten Einsatz in der Tierzucht zur Prävention von Kokzidiosen sowie als Futterergänzungsmittel gefunden hat. Seit gezeigt werden konnte, das Sal Tumorstammzellen und Nicht-Tumorstammzellen verschiedener solider und nicht solider Tumorentitäten abzutöten vermag, ist das Präparat in den Fokus der onkologischen Forschung gerückt. Benigne Zellen sind von der zytotoxischen Wirkung Sals nicht betroffen. Der genaue Wirkmechanismus von Sal ist dabei noch weitestgehend unverstanden. Diverse Mechanismen, etwa Blockade des Wnt/Beta-catenin-Signalwegs, der epithelialen Transition (EMT) oder der Autophagie-Fähigkeit der Tumorzellen sind beschrieben worden. Darüber hinaus beruhen die Erkenntnisse über Sal vorwiegend auf in vitro-Daten. Daten aus einem Tiermodell zur Wirksamkeit von Sal sind nur für wenige Tumorentitäten, z. B. das Mamma-Karzinom, das hepatozellulären Karzinom oder das nasopharyngeale Karzinom vorhanden. Das kolorektale Karzinom (CRC) gehört zu den häufigsten Tumorentitäten weltweit. Während es in einem frühren Stadium im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzepts gut zu behandeln ist, haben fortgeschrittenen CRC oder Tumorrezidive eine sehr schlechte Prognose. Dabei sind Fernmetastasen die häufigste unmittelbare Todesursache. Das liegt neben der großen Tumorlast auch an einer Resistenz der Tumorzellen gegenüber gängigen Chemotherapien. Daher sind neue Therapieansätze zur Behandlung des fortgeschrittenen oder rezidivierten CRC von großer Bedeutung. Bislang konnte in vitro gezeigt werden, dass Sal in human CRC-Zellen Apoptose zu induzieren vermag und dabei die Hemmung der EMT oder Veränderungen der Autophagie-Aktivität eine Rolle zu spielen scheinen. In diesem Forschungsvorhaben soll daher der Nachweis der Wirksamkeit von Sal in der Therapie des CRC iin primären humanen Tumorzellen in vitro und in vivo erbracht werden. Das Forschungsvorhaben ist in drei Abschnitte gegliedert. (i). Zunächst wollen wir in primären humanen kolorektalen Karzinomzellen die Wirksamkeit von Sal in vitro untersuchen. (ii) In diesem Abschnitt des Forschungsvorhabens soll die Wirksamkeit von Sal in primären humanen CRC-Zellen in vivo untersucht werden. Dafür wird in Mäusen durch Transplantation humaner Tumorzellen ein CRC induziert und die Tiere anschließend mit Sal behandelt. (iii) Im dritten Abschnitt des Forschungsvorhabens soll die Wirksamekit von Sal im CRC in vitro und in vivo untersucht werden. Dafür sollen Genexpressionsanalysen erfolgen, um die möglichen Signalwege, die durch die Behandlung mit Sal aktiviert oder gehemmt werden, detektieren zu können. Basierend auf den Ergebnissen dieses Forschungsvorhabens soll die Möglichkeit eines (prä-) klinischen Einsatzes von Sal in der Therapie des CRC evaluiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen