Die Rolle von Chemokinen der CXCR3L Familie und ihres Rezeptors bei der chronischen sklerodermiformen GVHD

• Antragsteller: Professor Dr. Rajiv Kumar; Privatdozent Dr. Thomas Luft, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 275338628

Ziel dieses Antrages ist die Verifizierung der Hypothese, dass eine Fehlregulation von Chemokinen der CXCR3-Ligandenfamilie bzw. ihres Rezeptors eine spezifische Rolle bei der Entwicklung einer chronischen, sklerodermiformen Graft-versus-Host Disease (GVHD) der Haut spielt.Die schwere chronische GVHD ist eine iatrogene Komplikation nach allogener Stammzell-Transplantation und geht mit einer erhöhten Sterberate einher. Obwohl die meisten Patienten eine komplette Remission ihrer malignen Erkrankung erreicht haben, ist die Morbidität mit drohender Invalidisierung bis hin zur vollständigen Hilflosigkeit des Patienten ein ungelöstes klinisches Problem. Bislang existieren keine überzeugenden Konzepte zur Pathophysiologie der sklerodermiformen chronischen GVHD.Auf der Grundlage einer Patientenkohorte von 424 Patienten mit vollständig erhobenen klinischen Daten und prospektiv gesammelten Blutproben (vor Transplantation und im Verlauf danach wöchentlich/2-wöchentlich für ein Jahr nach Transplantation) werden wir ex-vivo Analysen durchführen und diese mit klinischen Verläufen korrelieren. Die erhobenen Daten werden im weiteren Verlauf an einer unabhängigen Patientenkohorte verifiziert.Anhand von Serumproben und Blutzellen werden wir die Hypothese untersuchen, dass die Proteinexpression von CXCR3 und seiner Liganden spezifisch bei der sklerodermiformen chronischen GVHD fehlreguliert ist. Zusätzlich werden Analysen von Empfänger-DNA erfolgen, um Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) aller Familienmitglieder der CXCR3-Liganden und des Rezeptors mit deren RNA- und Proteinexpression zu korrelieren. Gleichzeitig soll das Risiko der Entwicklung einer schweren chronischen GVHD und insbesondere einer sklerodermiformen GVHD mit diesen genetischen Varianten korreliert werden.Basierend auf vorläufigen eigenen Daten erwarten wir eine spezifische Assoziation von CXCR3 und seinen Liganden mit der sklerodermiformen chronischen GVHD. Diese Ergebnisse werden eine rationale Grundlage schaffen für die Testung spezifischer CXCR3-Antagonisten im Kontext einer solchen schweren Komplikation nach allogener Stammzell-Transplantation.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen