Genetisch korrigierte induziert pluripotente Stammzellen abgeleitete Gewebs-Makrophagen als innovative Therapie für Pulmonale Alveolar Proteinose (PAP)

• Antragsteller: Professor Dr. Nico Lachmann
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 275410142

Aufgrund ihres weitgehend unbegrenzten Selbsterneuerungs- sowie Differenzierungspotentials stehen induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) derzeit im Fokus neuartiger Konzepte im Bereich der regenerativen Medizin. Diese Entwicklung wurde 2012 mit dem Nobelpreis für Medizin/Physiologie geehrt. Hierbei stellt die mesodermale Differenzierung und nachfolgende Generierung von Zellen der Blutbildung als Wegbereiter für neue Therapien hämatologischer Erkrankungen einen wichtigen Schwerpunkt dar. In diesem Zusammenhang ist die Differenzierung von iPSC in reife Blutzellen gut belegt, die Differenzierung in langzeit-repopulierende Blutstammzellen, wie sie für viele der aktuellen Transplantations- und Gentherapie benötigt werden, stellt jedoch weiterhin ein ungelöstestes Problem dar. Daher soll im Rahmen meines Projekts der Einsatz iPSC-abgeleiteter reifer Blutzellen als neue Therapiestrategie für geeignete Bluterkrankungen evaluiert werden. Aufgrund der großen Plastizität von Gewebsmakrophagen stellt hierbei der Einsatz von iPSC-abgeleiteten Monozyten/Makrophagen einen besonders interessanten Ansatzpunkt dar. So sind die Alveolar-Makrophagen (AM) der Lunge aufgrund ihrer mannigfaltigen Funktionen für die Lungen-Homeostase von großer Bedeutung. Angeborene Mutationen in den GM-CSF Rezeptorgenen (CSF2RA und CSF2RB) beeinträchtigen die Entwicklung und Funktion der der AM und resultieren im lebensbedrohlichen Krankheitsbild der Pulmonalen Alveolar Proteinose (PAP). PAP ist charakterisiert durch massive Proteineinlagerung in den Lungen, welches zu einem progressiven Lungenversagen und einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen führt. Da derzeit keine kurative Therapie existiert, werden neue Ansätze dringend benötigt. In diesem Zusammenhang haben wir bereits die organotrope (intratracheale) Transplantation von Makrophagen aus Blutstammzellen in zwei relevanten murinen PAP-Modellen erfolgreich untersucht (Manuskript beigefügt). Basierend auf diesen Vorarbeiten sowie bereits etablierter Patienten-spezifischer PAP-iPSC wollen wir daher hier die Durchführbarkeit sowie den therapeutischen Effekt einer intrapulmonalen Transplantation genkorrigierter, iPSC-abgeleiteter, autologer Makrophagen in einem murinen sowie einem humanisierten PAP Krankheitsmodell evaluieren. In einem klinischen Szenario könnte dieser Ansatz die Generierung Patienten- eigener iPSC als Ausgangsmaterial haben, welche im Anschluss genetisch korrigiert, hämatopoetisch differenziert und intratracheal transplantiert werden könnten. Falls erfolgreich, würde ein solcher innovativer Einsatz nicht nur die Lebensqualität und Überlebenschancen von PAP-Patienten erheblich verbessern, sondern würde gewissermaßen auch ein Proof-of-Principle für die Transplantation langlebiger, ausgereifter Funktionszellen an Stelle von Stammzellen bei hämatologischen Erkrankungen darstellen und die Voraussetzungen für eine iPSC-basierte Therapie dieser Erkrankungen deutlich verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen