Generierung und Charakterisierung von Mausmodellen zur Untersuchung der molekularen Mechanismen der G Proteinsignalisierung in der Schilddrüse und deren Bedeutung bei Schilddrüsen-Erkrankungen

• Antragsteller: Dr. Holger Jäschke
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 275486634

Aktivierende Mutationen des Thyroidea-stimulierenden Hormonrezeptors (TSHR) führen zur nicht-autoimmunen Hyperthyreose (NAH) im Menschen durch die permanente Aktivierung des G Proteins Gs, welches zu einer unkontrollierten Ausschüttung von Schilddrüsenhormonen führt. In wenigen Fällen wurden TSHR Varianten beschrieben die auch Gq/11 aktivieren können, wohingegen die genaue Funktionalität dieses G Proteins bei NAH unklar ist. Die funktionelle Bestätigung das TSHR Mutationen die molekulare Ursache für dieses Krankheitsbild sind, wird ausschließlich durch in vitro Experimente in heterologen Zellsystemen belegt. Ein Tiermodell mit einer solchen Mutation existiert nicht, was die physiologische und molekulargenetische Erforschung der NAH unter in vivo Bedingungen behindert. Die Charakterisierung einer aktivierenden TSHR Mutation in vivo wird ihren Einfluss auf die Entstehung der NAH aufzeigen und einen Vergleich mit Erkenntnissen aus in vitro Experimenten ermöglichen. Die Schaffung eines Mausmodells mit der TSHR Mutation D633H, welche beide Signalkaskaden anschaltet (Gs and Gq/11), wird neue Möglichkeiten auf dem Gebiet der Schilddrüsenforschung bringen. Mit diesem Modell wird es möglich sein die Aufgaben der verschiedenen Signalwege bei der Schilddrüsenfunktion zu untersuchen, die Änderungen in genetischen Expressionsprofilen zu ermitteln, die Wirkung der TSHR Mutation hinsichtlich der Entstehung von Schilddrüsenkrebs zu untersuchen sowie die Untersuchung des Einflusses der extra-thyroedalen TSHR Expression ermöglichen. Die Bearbeitung dieser Themen wird helfen, eine Verbesserung der zurzeit existierenden Behandlungsmethoden zu erzielen und auch neue Ansatzpunkte für neue pharmakologische Interventionen zu ermitteln. Weiterhin ist dieses Tiermodell ein wichtiger Ausgangspunkt für die Einführung neuer pharmakologischer Ansätze, mit inversen Agonisten für die Behandlung der NAH.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Finnland
• Gastgeber: Professor Matti Poutanen, Ph.D.