Wechselwirkung zwischen humanen Papillomaviren und dem Pregnan-X-Rezeptor bei Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen. Bedeutung für die Multidrug-Resistenz und den maligenen Phänotyp
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome (head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC) sind weltweit die sechsthäufigste Tumorerkrankung. Eine Infektion mit dem humanen Papillomavirus (HPV) gilt als wichtiger Risikofaktor. Darüber hinaus stellen HPV-vermittelte HNSCC eine eigene pathologische Entität dar, mit distinktem molekularem Hintergrund und Prognose. Der Pregnan-X-Rezeptor (PXR) ist ein Kernrezeptor, der eine zentrale Rolle bei der Expression Malignitätsassoziierter Gene (z.B. Zytostatikatransporter der ABC-Familie) spielt. Die PXR-Aktivität führt zur transkriptionellen Aktivierung seiner Zielgene und kann in intrinsische (basale) Aktivität und induzierbare (Liganden-vermittelte erhöhte) Aktivität unterteilt werden. Die Netto-Aktivität von PXR ergibt sich aus dem Zusammenspiel der Expressionen von PXR, dessen Dimerisierungspartner Retinoid-X-Rezeptor (RXR) alpha, verschiedenen Kofaktoren (Koaktivatoren und Korepressoren) und posttranslationalen Modifikationen (Phosphorylierung und Acetylierung). Im folgenden Projekt wurden der Effekt der Transfektion mit Plasmiden zur Expression der E6 und E7 Onkoproteinen von Hochrisiko HPV-Typen HPV16 und HPV18 auf die PXR Aktivität, die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen und die Expression von ABC-Transportern als für die Malignität relevante PXR Zielgene untersucht. Unsere Ergebnisse deuten auf eine signifikante Hochregulation der PXR-Aktivität durch HPV16- und HPV18 E6 und E7 hin, wobei HPV18 E6 und E7 auch zur Erhöhung der Expression von ABCB1 (P-Glycoprotein), ABCC1 (multidrug resistanceassociated protein 1), ABCC2 (multidrug resistance-associated protein 2) und ABCG2 (breast cancer resistance protein) führen. Während ABCB1 nur auf der Proteinebene reguliert wurde, konnte für ABCC1, ABCC2 und ABCG2 eine Stabilisierung der mRNA und demzufolge auch eine Erhöhung der Proteinexpression nachgewiesen werden. Damit einher ging meist eine erhöhte Chemoresistenz gegenüber Substraten der hochregulierten Transporter. Im Gegensatz zur ursprünglichen Hypothese konnte kein kausaler Zusammenhang zwischen der PXR-Aktivierung und der Transporterinduktion durch E6 und E7 nachgewiesen werden. Stattdessen weisen unsere Befunde mit Inhibitoren und in knock-down Zellen auf eine Vermittlung des nonsense-mediated mRNA decay hin, einem Schlüsselmechanismus bei der Regulation der Genexpression, dem bislang nur wenige Bedeutung in Zusammenhang mit ABC-Transportern zugewiesen wurde. Hinsichtlich der immer deutlicher werdenden Rolle der ABC-Transporter für die Tumorpathogenese, nicht nur beim Zytostatikaefflux sondern auch bei der Homöostase von Wachstumsfaktoren stellen unsere Ergebnisse eine signifikante Erweiterung des Kenntnisstandes über die molekularen Grundlagen der Unterschiede zwischen HPV+ und HPV- HNSCC dar.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2018) The pregnane X receptor (PXR) and the nuclear receptor corepressor 2 (NCoR2) modulate cell growth in head and neck squamous cell carcinoma. PloS one 13 (2) e0193242
Rigalli, Juan Pablo; Reichel, Matthias; Reuter, Tasmin; Tocchetti, Guillermo Nicolás; Dyckhoff, Gerhard; Herold-Mende, Christel; Theile, Dirk; Weiss, Johanna
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0193242) - Interaction between HPV E6 and E7 proteins and the pregnane X receptor (PXR) in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Impact on the expression of drug metabolizing enzymes and transporters. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 390(Suppl 1): S4. (2017)
Reichel M, Herold-Mende C, Dyckhoff G, Theile D, Weiss J, Rigalli JP
- Post-transcriptional modulation of ABC transporters by human papillomavirus proteins E6 and E7 in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Impact on multidrug resistance. FEBS J. 284(Suppl 1): 274
Rigalli JP, Reichel M, Reuter T, Herold-Mende C, Dyckhoff G, Weiss J
- Modulation of ABC transporters by nuclear receptors. Physiological, pathological and pharmacological aspects. Curr Med Chem. 25: 1-34 (2018)
Rigalli JP, Tocchetti GN, Weiss J
(Siehe online unter https://doi.org/10.2174/0929867324666170920141707)
