Genomische Stabilität der melanozytären Linie: Modulation der zellulären Antwort auf DNA-Schäden durch den essentiellen Melanozytenfaktor Microphthalmia
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Microphthalmia (MITF) ist ein Transkriptionsfaktor, der eine entscheidende Rolle in der Entwicklung, der Differenzierung und im Überleben von Melanozyten spielt. Im Melanom wird MITF die Rolle eines ,lineage survival oncogene' beigemessen. Im Rahmen des vorliegenden DFG-unterstützten Forschungsvorhabens konnte erfolgreich demonstriert werden, dass MITF durch eine direkte transkriptionelle Regulation der Endonuklease XPG die Nukleotidexzisionsreparatur UV-Energie induzierter DNA-Läsionen kontrolliert. Diese komplexe DNA-Schadensantwort konnte in einem Melanozyten-stimulierenden Hormon induzierten Signalweg als Surrogat der zellulären Reaktion auf UV-Strahlung experimentell rekapituliert werden. Die Abhängigkeit XPGs von der transkriptionellen Transaktivierung durch MITF hat Implikationen für die genomweite und transkriptionsgekoppelte Reparatur sowohl UV-induzierter als auch therapeutisch ausgelöster DNA-Schäden durch Cisplatin. Darüberhinaus übt XPG eine wichtige Funktion im Transkriptionsinitiationskomplex aus, so dass MITF auch unabhängig von einer DNA Schadensantwort die generelle transkriptionelle Aktivität der Zelle durch Modulation von XPG modulieren könnte. Die Regulation überaus vielfältiger zellulärer Schutzmechanismen durch MITF könnte der Schlüssel sein zum Verständnis der so überaus effizienten Überlebensstrategien der melanozytären Linie.
