Pathogene und therapeutische Manipulation des IL-7/IL-7-Rezeptor-Signalweges in der Inselzelltransplantation und Autoimmunität

• Antragstellerin: Dr. Angela Hommel
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 276098819

Die Zellersatztherapie zur Behandlung von Typ-1-Diabetes mellitus muss Strategien zur Kontrolle der immunvermittelten Abstoßung der Spendertransplantate oder Rezipientengewebe berücksichtigen. Verursacht wird die Abstoßungsreaktion nach Inselzelltransplantation durch autoimmune und alloimmune Prozesse. In Vorarbeiten konnten wir die Relevanz des Interleukin-7 (IL-7)-Signalweges für die Zerstörung von Insulin produzierenden Beta-Zellen des Inselzelltransplantates durch aktivierte T-Zellen sowie durch homöostatische Proliferation von Gedächtnis-T-Zellen zeigen. Die Aktivierung und Expansion von T-Zellen inklusive autoreaktiven T-Zellen wird durch IL-7 begünstigt. IL-7 hebt die Fähigkeit von regulatorischen T-Zellen die Effektor-T-Zellproliferation und Zytokineproduktion zu unterdrücken auf. Ein Eingreifen in den IL-7-Signalweg könnte also das Überleben von Inselzelltransplantaten verbessern. Bisher gibt es kein geeignetes Maus-Modell, um die Effekte einer IL-7-Überexpression zu studieren. In unserem Labor haben wir unlängst ein induzierbares IL-7-Überexpressions-Maus-Modell generiert und ein autoimmunes und alloimmunes Inselzelltransplantations-Maus-Modell etabliert.Durch die Verwendung des IL-7-Überexpressions-Mausmodells und mit Hilfe von Patientenproben, die vor und nach einer Inselzelltransplantation entnommen wurden, werden wir Effekte der IL-7-bedingten homöostatischen Expansion von T-Zellen in vivo und in vitro während der Induktion von Autoimmunität und in Inselzelltransplantaten nach Diabetesbeginn untersuchen. Im Speziellen werden wir 1. bestimmen, ob und wie in einem alloimmunen und autoimmunen Mausmodell eine Überexpression von IL-7 eine Abstoßungsreaktion der Inselzelltransplantate sowie die Beta-Zellen-Autoimmunität beschleunigt; 2. neue therapeutische Ansätze identifizieren, die die IL-7-bedingte Beta-Zellen-Autoimmunität verhindern; und 3. identifizieren, ob autoreaktive T-Zellen im Menschen für die IL-7-bedingte Expansion anfällig sind und phänotypische Veränderungen unter homöostatischer Proliferation charakterisieren. Diese vorklinischen Studien sind von entscheidender Bedeutung und geben uns Erkenntnisse ob und wie der IL-7/IL-7-Rezeptor-Signalweg gezielt für eine erfolgreiche Zellersatztherapie zur Behandlung von Typ-1-Diabetes mellitus beeinflußt werden kann. Das geplante Forschungsvorhaben führt potentiell zu neuen kombinierten, präventiven Therapien, die in der Inselzelltransplantation und für die Immuntherapie bei Typ-1-Diabetes mellitus zum Einsatz kommen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen