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Projekt
Rolle des Raf Kinase Inhibitor Proteins in der Regulation des Zeitverlaufs der kardialen Fibrogenese
Antragsteller
Dr. Andrey Kazakov
Fachliche Zuordnung
Kardiologie, Angiologie
Förderung
Förderung von 2015 bis 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 276450069
Eine krankhafte Vermehrung des Bindegewebes (Fibrose) stellt eine Reaktion auf chronische Organschädigungen dar. Im Herzmuskel spielen drei morphologische Typen der Fibrose, die interstitielle, die perivaskuläre Fibrose und die reparative Ersatzfibrose eine zentrale Rolle. Die Form und das Ausmaß der Fibrose sind für die Pathogenese bei Myokardhypertrophie, Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern entscheidend. Allerdings sind die zugrundeliegenden zellulären und molekularen Mechanismen erst teilweise verstanden. Daher ist die Identifizierung genetischer Determinanten der Fibrogenese von Bedeutung.Um unbekannte genetische Risikofaktoren zu entdecken, wurden Quantitative Trait Loci (QTL) Analysen durchgeführt. In unseren aktuellen Genomanalysen wurde das Raf Kinase Inhibitor Protein (RKIP, Phosphatidylethanolamine-Binding Protein-I (PEBP-I) als ein starker genetischer Risikofaktor der Fibrogenese identifiziert. Erste Kontroll-Experimente bestätigen eine Reduktion des Kollagengehalts im Myokard des linken Ventrikels in RKIP-defizienten Mäusen bei Nachlast-Erhöhung (TAC) oder toxischer Schädigung. Das beantragte Forschungsprojekt soll dazu beitragen die Rolle der RKIP-regulierten molekularen und zellulären Mechanismen für den Zeitverlauf kardialer Fibrogenese zu charakterisieren. Hierzu sollen Mausmodell für unterschiedliche morphologische Typen kardialer Fibrose, strain-mismatched und strain-matched Knochenmarktransplantationen in Wildtyp- und RKIP-defiziente Mäuse sowie die Expressionsanalyse von kultivierten Fibroblasten eingesetzt werden, um neue zelluläre und molekulare Ansatzpunkte für eine potentielle präventive Intervention zu identifizieren und funktionell zu charakterisieren.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
