Role of the Raf Kinase Inhibitor Protein in the regulation of the time course of cardiac fibrogenesis

• Applicant: Dr. Andrey Kazakov
• Subject Area: Cardiology, Angiology
• Term: from 2015 to 2019
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 276450069

• Final Report Year: 2019

Final Report Abstract

Fibrose ist ein Kennzeichen des maladaptiven kardialen Remodelings. Quantitative Trait Loci (QTL) Analyse in Inzuchtlinien, gezüchtet aus einer F2-Kreuzung von C57BL6/J und DBA2/J- Stämmen, identifizierte das Raf Kinase Inhibitor Protein (RKIP) als ein relevanter genetischer Risikofaktor der Fibrogenese. RKIP-/- C57BL6/N Mäuse zeigten eine reduzierte kardiale Fibrose nach der Aortenligatur (TAC) im Vergleich zur Wildtyp-Kontrolle. TAC-induzierte Expression von Fibrosemarkern, die Anzahl der proliferierenden Fibroblasten, die myokardiale ROS-Produktion und die Anzahl der zirkulierenden Fibroblasten im peripheren Blut und Knochenmark wurden signifikant in RKIP-/- C57BL6/N Mäusen reduziert. Darüber hinaus demonstrierten adulte kardiale Fibroblasten von RKIP-/- N Mäusen eine reduzierte basale und stimulierte Migration und Produktion von Fibronektin. Dies wurde mit einer erhöhten nukleären Akkumulation des wichtigsten Transkriptionsaktivators von antioxidativen Proteinen Nuclear factor erythroid 2-related factor (Nrf2) und eine reduzierte Expression von seinen Hemmern assoziiert. Um die Rolle des oxidativen Stresses bei den beobachteten Effekten vom RKIP-Knockout zu erläutern, wurden die Experimente an C57BL6/J Mäusen durchgeführt. C57BL6/J, aber nicht die C57BL6/N Mauslinie, ist durch eine Mutation des Gens von Nikotinamid Nukleotid Transhydrogenase (Nnt) vor myokardialer ROS-Produktion geschützt. TAC RKIP-/- C57BL6/J Mäuse demonstrierten eine reduzierte myokardiale ROS- Produktion, eine erhöhte LV-Fibrose, eine gesteigerte Expression von Fibrosemarkern und eine erhöhte basale Akkumulation von Nrf2 in Zellkernen. Die Gesamtproteinexpression von RKIP korrelierte negativ mit der nukleären Proteinexpression von Nrf2 in Myokardproben von gesunden Probanden und herzinsuffizienten Patienten. Unter Bedingung einer gesteigerten myokardialen ROS-Produktion bei erhöhter Nachlast supprimiert RKIP antioxidative und antifibrotische Effekte von Nrf2. Unsere Daten bestätigen weiter eine Schlüsselrolle von RKIP beim myokardialen Remodeling und ermöglichen potentielle neue therapeutische Ansatzpunkte.

Publications

• Raf kinase inhibitor protein regulates interstitial and replacement cardiac fibrosis. Clin Res Cardiol. 2015;104, Suppl. 1
  A. Kazakov, R. Hall, T. Meier, F. Lammert, M. Böhm, U. Laufs
  
• Raf kinase inhibitor protein regulates interstitial and replacement cardiac fibrosis. Eur Heart J. 2015;36, Suppl. 1:362
  A. Kazakov, R. Hall, T. Meier, F. Lammert, M. Böhm, U. Laufs
  
• Raf kinase inhibitor protein modulates interstitial and replacement cardiac fibrosis. Eur J Heart Fail. 2016; 18, Suppl. 1:295
  T. Meier, A. Kazakov, R. Hall, F. Lammert, M. Böhm, U. Laufs
  
• Raf kinase inhibitor protein regulates cardiac remodeling. Clin Res Cardiol. 2016;105, Suppl. 1
  A. Kazakov, R. Hall, T. Meier, F. Lammert, C. Maack, M. Böhm, U. Laufs
  
• Fibrotic myocardial remodeling is regulated by RKIP and Nrf2. Clin Res Cardiol. 2017;106, Suppl. 1
  A. Kazakov, A. Trouvain, R. Hall, C. Werner, S. Rodionycheva, F. Lammert, C. Maack, K. Lorenz, M. Böhm, U. Laufs
  
• Fibrotic myocardial remodeling is upregulated by RKIP and Nrf2 depending on redox status. Eur Heart J. 2017;38, Suppl. 1:337
  A. Kazakov, A. Trouvain, R. Hall, C. Werner, S. Rodionycheva, F. Lammert, C. Maack, K. Lorenz, M. Böhm, U. Laufs
  
• Raf kinase inhibitor protein regulates fibrosis depending on myocardial oxidative stress. Eur J Heart Fail. 2017;19, Suppl. S1:167
  A. Kazakov, A. Trouvain, R. Hall, S. Rodionycheva, F. Lammert, H-J. Schaefers, C. Maack, K. Lorenz, M. Böhm, U. Laufs
  
• Raf kinase inhibitor protein mediates myocardial fibrosis in pressure overload through the regulation of the nuclear expression of nuclear factor erythroid 2-related factor 2. Cardiovasc Res. 2018;114, Suppl. 1:S36
  A. Kazakov, R.A. Hall, C. Werner, T. Meier, A. Trouvain, S. Rodionycheva, F. Lammert, C. Maack, M. Böhm, U. Laufs
  
• Raf kinase inhibitor protein mediates myocardial fibrosis under conditions of enhanced myocardial oxidative stress. Basic Res Cardiol.2018;113:42
  A. Kazakov, R.A. Hall, C. Werner, T. Meier, A. Trouvain, S. Rodionycheva, A. Nickel, F. Lammert, C. Maack, M. Böhm, U. Laufs