Entschlüsselung der onkogenen p300/CBP Signalgebung mit Hilfe niedermolekularer Inhibitoren und Sonden

• Antragsteller: Dr. André Richters
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 276707199

Der vorliegende Forschungsantrag verfolgt die Entwicklung eines kostengünstigen und robusten biochemischen Assays zur Identifizierung von Inhibitoren und Liganden der Histon-Acetyltransferasen (HAT) p300 und CBP. Darüber hinaus sollen chemisch diverse Substanzbibliotheken mit Hilfe dieser Assays durchmustert werden, um potente niedermolekulare Inhibitoren der Histon-Acetlytransferasen zu identifizieren. Diese sollen in aufbauenden Studien zu effektiven Inhibitoren sowie molekularen Sonden weiterentwickelt werden, welche dazu genutzt werden sollen die Aktivität der onkogenen Zielproteine p300/CBP zu inhibieren, indem ihre Stabilität herabgesetzt und eine vermehrte Degradation induziert wird. Im Besonderen ist es das Ziel Liganden zu entdecken, welche die HAT vermittelte c-Myc Aktivierung beeinflussen, um die onkogenen Interaktionen innerhalb des c-Myc Interaktoms verschiedener Krebszelllinien (z.B. Prostatakrebs und maligne Melanome) zu entschlüsseln. Im Falle des Auffindens geeigneter Kandidaten werden weitergehende Untersuchungen bezüglich eines potentiellen Nutzens der Inhibitoren als therapeutische Wirkstoffe in Xenograft-Studien angestrebt. Des Weiteren wird im Zuge dieser Vorgehensweise der mögliche Nutzen der HAT-Inhibitoren in Bezug auf weitere Acetylierungs-abhängige onkogene Transkriptionsfaktoren wie beispielsweise Androgen- und Estrogenrezeptoren untersucht, was eine breite Anwendung in der Krebsforschung finden kann.Diese wissenschaftlichen Arbeiten besitzen das Potential durch die Auffindung niedermolekularer Verbindungen das Verständnis und den biologischen Einfluss der Aktivität von Histon-Acetyltransferasen im Hinblick auf die Tumorentwicklung tiefergehend zu verstehen und die Rolle der Acetylierung in einen kausalen Zusammenhang zur Tumorentwicklung durch onkogene Transkriptionsfaktoren zu setzen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Angela Koehler, Ph.D.