TRIM Proteine in Autophagie-vermittelter antiviraler Immunabwehr

• Antragsteller: Dr. Konstantin Sparrer
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 276722842

Das angeborene Immunsytem ist der erste Abwehrmechnismus des menschlichen Körpers gegen virale Krankheitserreger. Es induziert als schnelle Reaktion antivirale Zytokine, dabei vor allem Typ-I Interferone, die nach weiteren Signalkaskaden zur Expression von diversen antiviral Proteinen führen. Darüber hinaus wird durch Aktivierung des angeborenen Immunsystems auch das adaptive Immunsystem stimuliert um die erfolgreiche Bekämpfung des Pathogens voranzutreiben. Neueste Forschungsdaten zeigten, dass Signalwege des angeborenen Immunsystems stark durch Autophagie beeinflusst werden und dadurch moduliert werden. Autophagie wird zunehmend als essentieller Zell-intrinsischen Mechanismus der antiviralen angeborenen Immunabwehr eingestuft. Es wurde bereits gezeigt, dass Defekte in der Autophagie die Anfälligkeit für Pathogene erhöhen. Tatsächlich induzieren viele Viren - einschließlich des wichtigen humanen Pathogens Influenza A Virus- bei Infektion Autophagie in menschlichen Zellen. Das Ziel dieses Projektes ist es, neue zelluläre Faktoren zu identifizieren, die an der Aktivierung der Autophagie als Reaktion auf eine Influenza A Infektion beteiligt sind, sowie diese Proteine in ihrer physiologischen Rolle im Zusammenhang der angeboren antiviralen Immunabwehr zu betrachten. Eine wichtige Klasse von Molekülen, die in der Immunabwehr involviert sind, sind Tripartite-Motiv (TRIM) Proteine. Kürzlich wurde berichtet, dass TRIM Proteine als eine ihrer wichtigen Funktionen Autophagie modulieren, ihre genaue Rolle und der Einfluss auf die antivirale Immunabwehr sind jedoch vollkommen unbekannt. Interessanterweise konnte in vorläufigen Daten gezeigt werden, dass mehrere TRIM Proteine, insbesondere TRIM25, Autophagie induzieren können. Der Antragsteller wird nun systematisch alle bekannten menschlichen TRIM Proteine mit Hilfe einer shRNA Bibliothek in menschlichen Zellen herunterregulieren und dabei die Autophagie Induktion während einer Influenza A Virus Infektion beobachten und analysieren. Die in diesem Experiment als Autophagie-modulierend identifizierten TRIM-Proteine werden weiter hinsichtlich ihrer funktionellen Domänen, der Art der Autophagie Modulierung und ihren Interaktionspartnern untersucht. Anschließend wird ihre physiologische Rolle bei der antiviralen Immunabwehr -beispielsweise gegen Influenza A Virus - genauer betrachtet. Neue Erkenntnisse über das Zusammenspiel von TRIM-Protein vermittelter Autophagie und der Interferon Antwort werden dazu beitragen, die mechanistische Rolle der Autophagie in der humanen angeborenen Immunabwehr genauer zu definieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Michaela Gack