Die Funktionen des geprägten miR379-410 MikroRNA Clusters während der neuronalen Migration im embryonalen Telenzephalon

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Jennifer Winter, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 276730358

Neuronale Migrationsstörungen im embryonalen Neokortex können schwerwiegende Fehlbildungen des Gehirns verursachen. Im schlimmsten Fall kann es zu einer Lissenzephalie mit völligem Fehlen der Gyrierung (Agyrie) kommen. Neben weiteren Symptomen sind betroffene Kinder in der Regel schwer geistig behindert. Während in der Vergangenheit davon ausgegangen wurde, dass neuronale Migrationsstörungen irreversibel und die durch sie entstehenden Krankheiten somit unheilbar sind, haben neuere Studien im Tiermodell gezeigt, dass neuronale Migrationsstörungen postnatal geheilt werden können. Um neue Strategien zur Heilung dieser Störungen zu entwickeln, ist es notwendig, die molekularen Mechanismen der neuronalen Migration zu verstehen.Das MikroRNA-Cluster miR379-410 besteht aus 38 MikroRNAs (miRNAs), die im Gehirn co-exprimiert werden und verschiedene Aspekte der Neurogenese regulieren. Wir haben kürzlich gezeigt, dass drei miRNAs dieses Clusters (miR-369-3p, -496 und -543) die Expression von N-cadherin additiv regulieren und unter anderem die neuronale Migration im embryonalen Neokortex der Maus steuern. Aufgrund ihrer Co-Expression haben wir die Hypothese aufgestellt, dass weitere miRNAs dieses Clusters die neuronale Migration regulieren. Eine bioinformatische Analyse der vorhergesagten Ziel-mRNAs ergab eine signifikante Anreicherung für Gene mit Funktionen während der neuronalen Migration für weitere acht miRNAs des miR379-410 Clusters. Die bioinformatische Analyse lässt erwarten, dass jedes einzelne dieser Gene von mehreren miRNAs des Clusters gebunden wird, was einen additiven oder synergistischen Effekt der Regulation vermuten lässt. Unter diesen Genen sind auch solche, die ursächlich sind für die schwere neuronale Migrationsstörung Lissenzephalie, nämlich Doublecortin (Dcx), Lissencephaly 1 (Lis1 oder Pafah1b1) und arista related homeobox (Arx). Dieses Projekt zielt darauf ab zu erfassen, welche der miR379-410 Cluster miRNAs die neuronale Migration regulieren, welche Zielgene diese miRNAs tatsächlich haben und welche dieser Zielgene wichtig für die Entstehung des Migrationsphänotypen nach Knockdown der miRNAs sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen