Funktionelle Rolle von Klf4 in der Alveolarization und Beatmungsinduzierten Lungenerkrankung Neugeborener Mäuse

• Antragsteller: Professor Dr. Miguel Angel Alejandre Alcázar, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 276998845

Mechanische Beatmung mit Sauerstoff (O2)-angereichertem Gas (MV-O2) bietet zwar eine lebensrettende Maßnahme für Frühgeborene mit respiratorischer Insuffizienz, stellt aber auch ein erhöhtes Risiko für Ventilations-induzierte Lungenschädigung (VILI) dar. Bei Neugeborenen ist VILI, ähnlich wie bei neonataler chronischer Lungenerkrankung (CLD) durch eingeschränkte Ausbildung von Alveolen und Gefäßen charakterisiert. Diese gestörte Alveolenbildung nach MV oder O2-Gabe geht mit einer gesteigerten Apoptose in der Lunge einher. Alveolarepithelzellen Typ II (ATII) sind als Progenitorzellen der Lunge identifiziert worden und spielen somit eine zentrale Rolle in der Alveolenbildung und Regeneration nach Lungenschädigung. Die molekularen Mechanismen, die Überleben von ATII sowie Alveolenbildung regulieren, sind jedoch weitgehend unklar. Der Transkriptionsfaktor Krüppel-like Faktor 4 (Klf4) reguliert neben Pluripotenz, auch Differenzierung, Überleben und Entwicklung von Zellen. In jüngsten Studien haben wir gezeigt, dass die Gen- und Proteinexpression von Klf4 in Lungen mechanisch beatmeter 5-Tage alter Mäuse reduziert ist; ebenso reduziert zyklische Dehnung von murinen ATII (MLE-12) in vitro die Klf4 Expression. Zudem konnten wir zeigen, dass der Verlust von Klf4 in MLE-12 das Zellüberleben hemmt. Daher zielen wir nun mit diesem Projekt darauf ab, die Rolle von Klf4 in der normalen sowie in der gestörten Alveolenbildung in neugeborenen Mäusen nach MV-O2 zu beleuchten. Es werden drei spezifische Ziele untersucht: (1) Analyse des Expressionsmusters von Klf4 während der späten Lungenentwicklung und wie der Verlust von Klf4 in ATII die Alveolenbildung beeinflusst; (2) Charakterisierung der Funktion von Klf4 in ATII unter zyklischer Dehnung ± Hyperoxie in vitro; (3) Untersuchung, ob eine Überexpression von Klf4 in AT II die Alveolenbildung und somit Lungenwachstum neugeborener Mäuse unter MV-O2 bewahrt. Eine Förderung dieses Projektes unterstützt die Definierung der funktionellen Rolle von Klf4 in ATII und Alveolarization als ein Modulator von Zellüberleben und kann helfen neue Strategien zum Erhalt von Alveolenbildung und Lungenwachstum zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen