Tumorsuppressor- und oncogene Eigenschaften der TGF-beta-Signaltransduktion in intrahepatische Cholangiocarcinomen: Die Rolle von Smad3-Phosphorylierung and von langen nicht codierenden RNAs

• Antragsteller: Professor Dr. Steven Dooley, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 277094871

Das intrahepatische Cholangiokarzinom (ICC) ist eine aggressive Leberkrebserkrankung mit schlechter Prognose und eingeschränkten Behandlungsoptionen. Neue Therapieansätze sind dringend nötig, um die Überlebensrate der Patienten zu verbessern. Um Krebserkrankungen zu behandeln, wurde die Tumormikroumgebung (Stroma) als vielversprechender Ansatz ins Feld geführt. Dies gilt besonders für das ICC, da hier ein dichtes Tumorstroma typisch ist. Zytokine sind die Vermittler der Wechselwirkung von Tumorzellen und Stroma und deshalb vielversprechende Zielstrukturen, um den Verlauf der Tumorerkrankung zu beeinflussen. TGF-beta spielt eine Schlüsselrolle in der Krebspathogenese und wir zeigten kürzlich, dass die Expression von TGF-beta im Stroma von ICC-Patienten ein Marker für eine schlechte Prognose ist. Die Wirkung von TGF-beta ist allerdings komplex, da das Zytokin in Abhängigkeit vom Krankheitsstadium sowohl Tumorsuppressor- als auch Tumorpromotoreigenschaften aufweisen kann.Um die Grundlage für eine zielgerichtete Therapie bereitzustellen, möchten wir in dem kollaborativen TGF-beta-ICC Projekt die kontextabhängigen Determinanten der TGF-beta-Response in ICC-Zellen identifizieren. Auf der Grundlage vorläufiger Befunde aus unserem Labor und anderer sagen wir voraus, dass die differentielle Smad3-Phosphorylierung am C-terminalen Ende bzw. an der Linker-Region (pSmad3C/L) und lange nicht-codierende RNAs (lncRNA) die tumorsuppressiven bzw. onkogenen Eigenschaften von TGF-beta in ICC bedingen können. Entsprechend werden wir im vorliegenden Projekt die Rolle und funktionellen Konsequenzen der i) Smad3-Phosphorylierung und ii) TGF-beta regulierter lncRNAs im ICC aufklären. Sammlungen klinisch gut charakterisierter ICC-Gewebeproben werden von beiden Partnern angelegt und sowohl morphologisch mit Immunfärbungen (IHC, IF) als auch molekular durch das Erstellen von Genexpressionsprofilen charakterisiert. ICC-Gewebe und Zelllinien werden verwendet, um die Smad-Phosphorylierung und deren Regulation bei der ICC-Entwicklung aufzuschlüsseln. Gain and loss of function-Experimente, funktionelle Tests und genomische Analysen werden durchgeführt, um die Rolle von TGF-beta/Smad3-Signaltransduktion assoziierter lncRNAs aufzuklären. Die klinische Relevanz der Ergebnisse wird dann mit integrativer Genomik unter Verwendung der Expressionsprofile der klinisch gut charakterisierten ICC-Tumore überprüft. Wir erwarten, dass unser TGF-beta-ICC-Projekt neue Grundlagen sowie Erkenntnisse zur klinischen Translation bezüglich des ICCs liefert. So erwarten wir zum einen ein besseres Verständnis der kontextuellen Determinanten, die die Konsequenzen des TGF-beta-Signalings im ICC und seiner Umgebung ausprägen. Daneben wird das Projekt die Grundlage für eine stratifizierte Medizin bereitstellen, indem es diejenigen Patienten identifiziert, die von einer Interferenz mit der TGF-beta-Signaltransduktion profitieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartner: Dr. Cédric Coulouarn, Ph.D.