Herstellung von niedermolekularen Polysialinsäuren und deren entzündungshemmende Wirkung auf Siglec-11 bildende Mikrogliazellen und Makrophagen
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das zentrale Nervensystem weist eine relativ hohe Expression von Polysialinsäuren auf. Siglec-11 ist ein human-spezifischer inhibitorischer Rezeptor von Mikrogliazellen und Gewebemakrophagen, der Oligo- und Polysialinsäuren erkennt. Weiterhin ist bekannt, dass Polysialinsäure tragende Bakterien gegen einen Komplement-vermittelten Angriff geschützt sind. In diesem Projekt wurden neue biotechnologische Herstellungs- und Aufreinigungsverfahren (z.B. GMP-zertifizierte Mikro-/Ultrafilter und Q-Membran/Phenyl-Membran-Adsorber) für die bakterielle Produktion von niedermolekularer Polysialinsäuren etabliert, um human-identische α2.8-verküpfte Polysialinsäure (PSA-20) mit hoher Reinheit zu produzieren. Es konnte gezeigt werden, dass lösliches PSA-20 an humanen Siglec-11 Rezeptoren bindet und mit dem Komplementsystem interagiert. Darüber hinaus wurde die effektive Wirkkonzentration von PSA-20 sowohl in unterschiedlichen Zellsystemen (Mikroglia und Makrophagen) als auch in Komplement-Testsystemen bestimmt. In Kokulturen von humanen Makrophagen und Neuronen, die von humanen induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleitet wurden, konnte ein neuroprotektives Potential von PSA-20 nachgewiesen werden. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass intravitreal appliziertes PSA-20 im Tiermodell der Makuladegeneration protektive Effekte auf das angeborene Immunsystem und das Komplementsystem entfaltete. Mit Hilfe dieser Untersuchungen wurde die prinzipielle Nutzbarkeit von löslichen humanidentischen niedermolekularen Polysialinsäuren zur Therapie von neurodegenerativen Erkrankungen wie der altersabhängigen Makuladegeneration gezeigt. Damit konnte ein Grundstein für eine weitere Entwicklung dieses Therapieansatzes gelegt werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2017). Polysialic acid production using Escherichia coli K1 in a disposable bag reactor. Engineering in Life Sciences 17:723-731
de Vries, I., Busse, C., Kopatz, J., Neumann, H., Beutel, S., Scheper, T.
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Bioverfügbarkeit von Polysialinsäuren mit einer Kettenlänge von 20 in der Maus. Medizinische Fakultät der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
René Michael Mathy
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Polysialic acid blocks mononuclear phagocyte reactivity, inhibits complement activation, and protects from vascular damage in the retina. EMBO Mol Med. 9:154-166
Karlstetter, M., Kopatz, J., Aslanidis, A., Shahraz, A., Caramoy, A., Linnartz-Gerlach, B., Lin, Y., Lückoff, A., Fauser, S., Düker, K., Claude, J., Wang, Y., Ackermann, J., Schmidt, T., Hornung, V., Skerka, C., Langmann, T., Neumann, H.
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ProRetina, Potsdam 2017. Low molecular weight polysialic acid (PolySia avDP20) inhibits complement activation via binding to properdin
Yuchen Lin, Harald Neumann, Peter F. Zipfel and Christine Skerka
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(2018). Single-use membrane adsorbers for endotoxin removal and purification of endogenous polysialic acid from Escherichia coli K1. Biotechnol Rep (Amst). 17:110-11
de Vries, I., Schreiber, S., Boßmann, D., Hellmann, Z., Kopatz, J., Neumann, H., Beutel, S.
