Seneszenz assoziierter sekretorischer Phänotyp tubulärer Epithelzellen: Einfluss auf die Regeneration im akuten und chronischen Nierenschaden

• Antragsteller: Professor Dr. Roland Schmitt
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 277609771

Akutes Nierenversagen (ANV) ist ein ernstes klinisches Problem, das bei älteren Menschen besonders schwerwiegende Folgen hat. Im Alter kommt es nach ANV signifikant häufiger zu einem chronischen Nierenversagen bis hin zur Dialysepflicht. Verschiedene altersabhängige Mechanismen, die diesem Problem zu Grunde liegen, wurden in den letzten Jahren identifiziert. Dabei hat die Somatische Zelluläre Seneszenz (SZS) eine besondere Bedeutung gewonnen. SZS ist ein Zustand des irreversiblen Zellzyklusarrest, wobei die Zellen nicht nur lebensfähig bleiben, sondern eine hochaktive Stoffwechselaktivität besitzen. Es kommt zur Sekretion charakteristischer Proteine, was als Seneszenz-Assoziierter-Sekretorischer-Phänotyp (SASP) bezeichnet wird. Jüngste Studien haben gezeigt, dass der SASP die zelluläre Mikroumgebung und die normale Gewebshomöostase maßgeblich stört. In der Niere gibt es bisher keine Daten zur Rolle des SASP. In ersten Untersuchungen konnten wir zeigen, dass seneszente renale Tubuluszellen ein wesentlich verändertes Sekretom entwickeln und dass die Co-Kultivierung von Nierenfibroblasten mit seneszenten Tubuluszellen eine signifikante Aktivierung von pro-fibrotischen Myofibroblasten verursacht. Auf dieser Basis vermuten wir, dass der tubulo-epitheliale SASP (TEC-SASP) zur maladaptiven Nierenreparatur des Alters beiträgt. Diese Hypothese wollen wir im vorliegenden Antrag testen. Zunächst wollen wir transgene Mäuse untersuchen, die eine selektive Eliminierung von seneszenten Zellen erlauben. Entsprechend unserer Hypothese müsste die Elimination von seneszenten Zellen die Fehlregulation der Nierenreparatur nach ANV verbessern. In einem zweiten Ansatz wollen wir TEC-SASP abhängige Veränderungen im Crosstalk zwischen seneszenten Tubuluszellen und infiltrierenden Makrophagen untersuchen, wobei wir uns auf die funktionelle Polarisierung von Makrophagen fokussieren werden. In einem sehr spezifischen Ansatz wollen wir zwei neue Kandidatengene untersuchen, die wir in einer Mikroarray-Studie seneszenter Tubuluszellen identifiziert haben: Das deutlich hochregulierte PAI-2 (Plasminogen-aktivierender-Faktor-2) und das stark herabregulierte Klotho. Hierzu werden wir Überexpressions- und Knock-down-Strategien in Zell-Co-Kultursystemen nutzen und wir werden in Mäusen, die eine gezielte Deletion der Kandidatengene tragen, eine in vivo Analyse durchführen. Letztlich werden wir unsere Resultate mit humanen Nierenbiopsien aus dem lokalen Transplantationsbiopsieprogramm korrelieren, um eine pathophysiologische Relevanz für unsere Patienten abzuschätzen. Das langfristige Ziel der geplanten Studie ist zum einen ein besseres biologisches Verständnis und zum anderen die Charakterisierung molekularer Targets für potenzielle neue Therapiestrategien zur Behandlung von akuten und chronischen Nierenerkrankungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen