Die Rolle mesenchymaler Stromazellen für die hämatopoietische Insuffizienz bei myelodysplastischen Syndromen

• Antragsteller: Dr. Thomas Schroeder
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 278045970

Hauptmerkmal myelodysplastischer Syndrome (MDS) ist die hämatopoietische Insuffizienz, die gleichzeitig die Hauptursache für Morbidität und Mortalität darstellt. Infolge dessen leiden MDS-Patienten vor allem an Anämiesymptomen, Blutungen und Infektionen. Ausgehend von dem Verständnis, dass MDS Erkrankungen der Blutstammzellen (HSPZ) sind, lag der Fokus der MDS-Forschung in der Vergangenheit vor allem auf deren Untersuchung. Mesenchymale Stromazellen (MSC) sind ein wesentlicher Bestandteil des sog. Knochenmarkmicroenvironment, in welchem HSPZ eingebettet ein Wechselspiel zwischen Selbsterneuerung und Differenzierung vollziehen. Insbesondere in der vergangenen Dekade konnte gezeigt werden, dass MSC physiologischerseits durch die unmittelbare räumliche und funktionelle Nähe zu den HSPZ an der Regulation der Hämatopoiese essentiell beteiligt sind. Aktuelle Resultate unserer sowie anderer Gruppen zeigen, dass MSC von MDS-Patienten strukturell und funktionell stark verändert sind. Infolge dessen ist die hämatopoietische Supportfunktion der MDS-MSC signifikant vermindert. Diese Daten belegen, dass MSC wesentlich an der Entstehung der hämatopoietischen Insuffizienz beim MDS beteiligt sind. Sie erlauben jedoch bisher keine Rückschlüsse, ob es sich um primäre Defekte der MSC oder um sekundäre Veränderungen als Reaktion auf den expandierenden MDS-Klon handelt. Basierend auf klinischen Beobachtungen und eigenen Vorarbeiten favorisieren wir letztere Hypothese, dass der expandierende MDS-Klon zu einer funktionellen Inhibition der MSC führt. Dieser Hypothese soll in diesem Forschungsvorhaben in einem 3-stufiges Arbeitsprogramm nachgegangen werden: Als erstes beabsichtigen wir den inhibierenden Effekt des MDS-Klons auf die MSC nachzuweisen. Hierfür werden wir die in vivo-Situation der Knochenmarkinfiltration in vitro simulieren, indem wir MDS-HSPZ mit gesunden MSC kokultivieren. Anschließend werden die MSC-Funktionen untersucht und verglichen, ob wir in den manipulierten MSC Veränderungen vergleichbar mit denen in den ex-vivo untersuchten MDS-MSC finden. Ergänzend werden wir auch das NUP98/HOXD13-Mausmodell verwenden, welches die sequenzielle Betrachtung des Einflusses des expandierenden MDS-Klons auf primär gesunde MSC erlaubt. Im 2. Schritt wird der genaue myelosuppressive Effekt der MDS-HSPZ identifiziert, in dem Genexpressionsprofile der kokultivierten humanen MSC sowie muriner MSC erstellt werden, welche reziprok Rückschlüsse auf die inhibitorische Mechanismen in den MDS-HSPZ und deren anschließende Verifikation erlauben. Im 3. Schritt wird in gain and loss of function-Experimenten im in vitro- wie auch im murinen System getestet, ob eine gezielte Ausschaltung der von uns identifizierten inhibierenden Mechanismen zu einer Verbesserung der MSC-Funktionen führt. Die Identifikation eines umkehrbaren myelosuppressiven Effektes würde einen zielgerichteten Therapieansatz darstellen, um die MDS-assoziierte hämatopoietische Insuffizienz zu lindern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Kooperationspartner: Professor Dr. Frank Lyko