Wirkmechanismen von IgA-Antikörpern gegen CD20

• Antragsteller: Professor Dr. Matthias Peipp; Professor Dr. Thomas Valerius
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 278247522

Der CD20-Antikörper Rituximab hat zu einer signifikanten Verbesserung des Überlebens von Patienten mit verschiedenen Lymphomentitäten beigetragen, wobei durch die Einführung innovativer Antikörper in Zukunft weitere Fortschritte erwartet werden. Bezüglich ihrer Wirkmechanismen lassen sich CD20-Antikörper zwei unterschiedlichen Typen zuordnen: Typ I-Antikörper sind in der Lage, Komplement-vermittelte Tumorzell-Lyse (CDC) zu induzieren, während Typ II-Antikörper besonders effizient in der Induktion von Apoptose sind. Antikörper beider Typen sind als humane IgG1-Antikörper in der Lage, NK-Zellen und Monozyten/Makrophagen als Effektorzellen für Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) zu rekrutieren. Eigene Vorarbeiten zeigen, dass humane IgG1-Antikörper - besonders wenn sie durch Fc-Engineering eine erhöhte Affinität für FcgammaRIII (CD16) aufweisen - keine Tumorzell-Lyse durch Granulozyten induzieren. Granulozyten werden dagegen durch humane IgA-Antikörper besonders effizient aktiviert. Natürliche IgA-Antikörper besitzen eine wesentliche Funktion in der mukosalen Immunabwehr. Ihre Eigenschaften in der Immuntherapie von Tumorerkrankungen sind jedoch unzureichend untersucht. In eigenen Vorarbeiten konnten suffiziente Technologien zur Produktion und Aufreinigung von rekombinanten IgA-Antikörpern etabliert werden. Im Rahmen des vorgelegten Projekts sollen nun die variablen Regionen ausgewählter Typ I- und Typ II-Antikörper als IgA1- und IgA2-Moleküle exprimiert und bezüglich ihrer funktionellen Eigenschaften mit entsprechenden IgG1-Antikörpern in vitro und in vivo verglichen werden. Ergebnisse dieser Untersuchungen sollen das Verständnis über die relevanten Wirkmechanismen von CD20-Antikörpern vertiefen und zur Entwicklung verbesserter CD20-Antikörper beitragen. Daneben erwarten wir neue Erkenntnisse zum immuntherapeutischen Potential von IgA-Antikörpern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Großbritannien, Niederlande
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professor Dr. Mark Cragg; Professor Dr. Martin Glennie; Professorin Dr. Jeanette Leusen