Funktion von Muscle LIM Protein (MLP) bei Neruoprotektion und axonaler Regeneration

• Antragsteller: Professor Dr. Dietmar Fischer
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 278526477

Wie andere Neurone des Zentralen Nervensystems (ZNS) sind Retinale Ganglienzellen (RGZ) normalerweise nicht in der Lage verletzte Axone im Sehnerv zu regenerieren und durchlaufen stattdessen eine Apoptose. Eine inflammatorische Stimulation (IS), die zum Beispiel durch eine Linsenverletzung induziert werden kann, transformiert RGZ in einen aktiven regenerativen Zustand. Dadurch wird zum einen der Verlauf des Zelltodes verzögert und zum anderen die axonale Regeneration im Sehnerv ermöglicht. Mittels einer Mikroarray-Studie konnten wir die differenzielle Expression des Muscle LIM Protein (MLP) in regenerierenden gegenüber einfach axotomierten und unverletzten RGZ auf RNA-Ebene identifiziert. MLP galt bisher als muskelspezifisches Protein das in Skelettmuskeln, aber hauptsächlich im Herzmuskel exprimiert wird und in diesen Geweben eine wichtige Rolle bei der Myogenese spielt. Die Expression von MLP im ZNS war bisher unbekannt. Mittels Western-Blot und Immunhistochemie konnten wir eine Expressionsinduktion von MLP im Zytosol und im Zellkern von adulten RGZ bestätigen und zusätzlich eine Lokalisation im axonalen Wachstumskegel zeigen. Dabei korrelierte die Expression des Proteins mit dem regenerativen Zustand der RGZ. Darüber hinaus konnte die Expression von MLP ebenfalls nach Axotomie in einer Subpopulation von adulten Hinterwurzelganglion-Neuronen nachgewiesen werden. Die Hemmung der MLP Expression durch siRNA führte zu einer signifikanten Reduktion des Neuritenwachstums von adulten RGZ in Kultur und dessen Überexpression fördert IS-stimulierte axonale Regeneration in den verletzten Sehnerv. Im beantragten Projekt soll nun die Rolle von MLP bei der axonalen Regeneration und die zugrundeliegenden Mechanismen untersucht werden. Hierbei wird (i) der Einfluss von MLP auf die Neuroprotektion, axonale Regeneration in den verletzten Sehnerv sowie den kortikospinalen Trakt nach Rückenmarksverletzung untersucht. Aus mechanistischer Sicht wird überprüft,(ii) ob nukleäres MLP die Genexpression nach axonaler Verletzung moduliert, und ferner (iii) sollen potentielle neuronale Interaktionspartner und stromabwärtsliegende Signalkaskaden von MLP identifiziert werden. Diese Experimente werden die zugrundeliegenden Mechanismen identifizieren und so im günstigen Fall die Möglichkeit für neue therapeutische Ansätze zur ZNS-Regeneration eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen