Function of muscle lim protein (MLP) in neuroprotection and axon regeneration

• Applicant: Professor Dr. Dietmar Fischer
• Subject Area: Molecular and Cellular Neurology and Neuropathology ; Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
• Term: from 2015 to 2023
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 278526477

• Final Report Year: 2024

Final Report Abstract

Muskel-LIM-Protein (MLP) galt lange Zeit als muskelspezifisch. Vorarbeiten zu diesem Antrag zeigten seine Expression in Nervenzellen adulter Ratten. Im Rahmen des Projekts wurde die Expression von MLP in axotomierten Nervenzellen näher charakterisiert und diese mit einem regenerativen Zustand von Nervenzellen korreliert. So wird seine Expression in einem Großteil von retinalen Ganglienzellen (RGZ) durch eine regenerationsstimulierende Linsenverletzung zusätzlich erhöht. In Hinterwurzelganglien ist die Expression auf eine kleine Subpopulation von Nervenzellen beschränkt, die sich als IB4-positive, nozizeptive Neurone herausstellten. In der Maus hingegen, ist MLP auf Proteinebene weder in adulten RGZ, noch sensorischen Neuronen nachweisbar. Eine funktionelle Rolle von MLP in Ratten RGZ wurde durch eine Knockdown-Strategie des Proteins nachgewiesen, bei der die Effekte einer linsenverletzungsinduzierten Regeneration in den Sehnerv reduziert wurde ohne dabei das Überleben von RGZ zu beeinflussen. Umgekehrt führt eine AAV-induzierte Überexpression von MLP in adulten RGZ zu einer verbesserten Regeneration in Zellkultur und in vivo in den verletzten Sehnerv. Durch die virale MLP-Expression in sensorischen und motorischen Nervenzellen wird ebenfalls das axonale Wachstum gesteigert und die motorische und sensorische Genesung nach einer Ischiasnervverletzung deutlich beschleunigt. Auch mechanistische Aspekte wurden adressiert: Die neuronale MLP-Expression ist von der mTOR-Aktivität abhängig. Die MLP-Überexpression vergrößert die axonalen Wachstumskegel, wo es als Aktin-Vernetzer die Filopodienbildung fördert und deren Beweglichkeit erhöht.

Publications

• Highly efficient transduction of primary adult CNS and PNS neurons. Scientific Reports, 6(1).
  Levin, Evgeny; Diekmann, Heike & Fischer, Dietmar
  
• Nociceptive DRG neurons express muscle lim protein upon axonal injury. Scientific Reports, 7(1).
  Levin, Evgeny; Andreadaki, Anastasia; Gobrecht, Philipp; Bosse, Frank & Fischer, Dietmar
  
• Muscle LIM Protein Is Expressed in the Injured Adult CNS and Promotes Axon Regeneration. Cell Reports, 26(4), 1021-1032.e6.
  Levin, Evgeny; Leibinger, Marco; Gobrecht, Philipp; Hilla, Alexander; Andreadaki, Anastasia & Fischer, Dietmar