Entschlüsselung der molekularen Mechanismen der TGFbeta1-vermittelten Regulation der postnatalen Mikrogliareifung und Aktivierung

• Antragsteller: Professor Dr. Björn Spittau
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 278546913

• Erstellungsjahr: 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Mikroglia, die residenten Immunzellen des Zentralnervensystems (ZNS), spielen eine entscheidende Rolle bei der Homöostase, der Neuroinflammation und bei neurodegenerativen Erkrankungen. In den letzten Förderperioden konnten wir zeigen, dass Mikroglia hochempfindlich gegenüber TGFβ1 (Transforming Growth Factor Beta) sind, der ihre Homöostase, Immunantworten und neuroprotektiven Funktionen reguliert. Diese Effekte sind abhängig von Tgfbr2 (TGFβ-Rezeptor Typ 2) und Smad4, die beide für die Vermittlung der TGFβ1-Effekte auf Mikroglia entscheidend sind. Eine frühe postnatale Deletion von Tgfbr2 oder Smad4 in Mikroglia führt zum Verlust der Expression homöostatischer Marker wie Tmem119, P2ry12, Csf1r, Gpr34, Olfml3, Hexb oder Sall1. Darüber hinaus wurde eine erhöhte Expression reaktiver Mikrogliamarker wie Apoe, Spp1, Cst7, Nos2, Lpl oder Gpnmb in Smad4- defizienten Mikroglia beobachtet, begleitet von massiven Veränderungen der Chromatinzugänglichkeit, wie mittels ATAC-Sequenzierungen nachgewiesen wurde. Der Verlust von Smad4 in Mikroglia beeinträchtigt die postnatale ZNS-Entwicklung und führt zu einer Astrozytenaktivierung, beeinträchtigt die Myelinisierung und führt zu einem altersabhängigen Rückgang kortikaler GABAerger inhibitorischer Neuronen, begleitet von einem hyperaktiven motorischen Phänotyp, der mit verminderter motorischer Koordination einhergeht. Interessanterweise erholen sich Tgfbr2-defiziente Mikroglia im Laufe der Zeit und zeigen eine normale Markerexpression, während Smad4-defiziente Mikroglia stabile Phänotypen aufweisen. Wir konnten zeigen, dass BMPs (Bone Morphogenetic Proteins) – als Mitglieder der TGFβ-Superfamilie – die TGFβ-Signaltransduktion in Mikroglia aktivieren und so die fehlende TGFβ1-Sensitivität nach Deletion von Tgfbr2 kompensieren können. Bemerkenswerterweise ist SMAD4 der gemeinsame intrazelluläre Downstream-Mediator für die TGFβ1-, Activin- und BMP-Signaltransduktion, was die Bedeutung von Smad4 für die mikrogliale Homöostase unterstreicht. Zusammenfassend sind Tgfbr2 und Smad4 essenziell für die Aufrechterhaltung der mikroglialen Homöostase und die Verhinderung einer übermäßigen Mikrogliareaktivität. Störungen der TGFβ-Signaltransduktion könnte zur Entwicklung von neurodegenerativen Erkrankungen beitragen, indem mikrogliale Reaktionen beeinträchtigt werden. Die erfolgreiche Etablierung und Charakterisierung von Tgfbr2- und Smad4-Mikroglia-spezifischen transgenen Mäusen hat die Grundlage für weitere Studien an Mausmodellen für neurodegenerative Erkrankungen geschaffen, um therapeutische Strategien zu entwickeln, die auf die mikrogliale TGFβ-Signalgebung abzielen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Aging Microglia—Phenotypes, Functions and Implications for Age-Related Neurodegenerative Diseases. Frontiers in Aging Neuroscience, 9.
  Spittau, Björn
  
• Microglia-Specific Expression of Olfml3 Is Directly Regulated by Transforming Growth Factor β1-Induced Smad2 Signaling. Frontiers in Immunology, 9.
  Neidert, Nicolas; von Ehr, Alexander; Zöller, Tanja & Spittau, Björn
  
• Postnatal maturation of microglia is associated with alternative activation and activated TGFβ signaling. Glia, 66(8), 1695-1708.
  Attaai, Abdelraheim; Neidert, Nicolas; von Ehr, Alexander; Potru, Phani Sankar; Zöller, Tanja & Spittau, Björn
  
• Silencing of TGFβ signalling in microglia results in impaired homeostasis. Nature Communications, 9(1).
  Zöller, Tanja; Schneider, Artur; Kleimeyer, Christian; Masuda, Takahiro; Potru, Phani Sankar; Pfeifer, Dietmar; Blank, Thomas; Prinz, Marco & Spittau, Björn
  
• Inhibition of Microglial TGFβ Signaling Increases Expression of Mrc1. Frontiers in Cellular Neuroscience, 14.
  von Ehr, Alexander; Attaai, Abdelraheim; Neidert, Nicolas; Potru, Phani Sankar; Ruß, Tamara; Zöller, Tanja & Spittau, Björn
  
• The Role of TGFβ Signaling in Microglia Maturation and Activation. Trends in Immunology, 41(9), 836-848.
  Spittau, Björn; Dokalis, Nikolaos & Prinz, Marco
  
• Characterization of the Leucocyte Immunoglobulin-like Receptor B4 (Lilrb4) Expression in Microglia. Biology, 10(12), 1300.
  Kretzschmar, Felix; Piecha, Robin; Jahn, Jannik; Potru, Phani Sankar & Spittau, Björn
  
• Microglial CD74 Expression Is Regulated by TGFβ Signaling. International Journal of Molecular Sciences, 23(18), 10247.
  Jahn, Jannik; Bollensdorf, Antonia; Kalischer, Christopher; Piecha, Robin; Weiß-Müller, Jana; Potru, Phani Sankar; Ruß, Tamara & Spittau, Björn
  
• A Custom Panel for Profiling Microglia Gene Expression. Cells, 13(7), 630.
  Potru, Phani Sankar; Vidovic, Natascha; Wiemann, Susanne; Russ, Tamara; Trautmann, Marcel & Spittau, Björn
  
• Microglial Transforming Growth Factor-β Signaling in Alzheimer’s Disease. International Journal of Molecular Sciences, 25(6), 3090.
  Vidovic, Natascha & Spittau, Björn