Die Rolle der Anaphylatoxin-Rezeptoren während invasiver Erkrankung sowie mukosaler Kolonisation durch Neisseria meningitidis

• Antragsteller: Dr. Kay Ole Johswich
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 278593213

Neisseria meningitidis (Meningokokkus, Nme) verursacht extrem rasch verlaufende Sepsis und Meningitis. Zumeist besiedelt Nme jedoch lediglich die nasopharyngeale Schleimhaut ohne Krankheit auszulösen und wird bei ~10% der Bevölkerung gefunden. Das Komplementsystem, insbesondere der Membranangriffskomplex, stellt den wichtigsten Arm des angeborenen Immunsystems in der Abwehr gegen invasive Meningokokken-Erkrankung (invasive meningococcal disease, IMD) dar. Allerdings entstehen bei der Komplementaktivierung auch die inflammatorischen Spaltfragmente C3a und C5a, die sogenannten Anaphylatoxine (AT). Diese hochpotenten Entzündungsmediatoren können zu einer überschießenden systemischen Entzündungsreaktion beitragen, indem sie ihre spezifischen AT-Rezeptoren (ATR), C5aR, C5L2 und C3aR aktivieren. Erstaunlicherweise ist bislang so gut wie nichts darüber bekannt, wie die AT oder die ATR die Pathophysiologie der IMD beeinflussen, oder welche Rolle sie bei der asymptomatischen Nme Kolonisation der Atemwegsschleimhaut spielen.Im ersten Teil des Projektes wird der Einfluss der einzelnen ATR auf den Verlauf der experimentellen Meningokokkensepsis im intraperitonealen Maus-Infektionsmodell untersucht. Dazu werden Kohorten von Wildtyp-Mäusen mit ATR-knockout-Mäusen verglichen; zusätzlich werden in einem unabhängigen Ansatz die AT bzw. die ATR durch Antikörper oder Peptid-Antagonisten blockiert und somit das Potential der ATRs als therapeutische Zielstrukturen bei IMD untersucht. Mittels spezifischer in vivo Depletionsprotokolle sowie in vitro Analysen an murinen sowie humanen Zellen wird herausgearbeitet, welche Zellen maßgeblich an der ATR-vermittelten Immunopathologie der IMD beteiligt sind.Im zweiten Teil des Projektes wird der Beitrag des Komplemenstystems in der mukosalen Abwehr gegenüber Nme untersucht. Besonders herausgearbeitet wird dabei die Rolle der ATR in der lokalen Entzündungsreaktion sowie der Rekrutierung von Phagozyten, die zur mukosalen Klärung der Nme Infektion beitragen. Weiterhin wird der Einfluss der ATR auf die adaptive Immunantwort gegenüber Nme untersucht, insbesondere im Hinblick auf die Generierung von Nme-spezifischen IgG, welche effektiv das Komplementsystem aktivieren (Unterklassen IgG2a, IgG2b). Da Nme human-spezifisch ist, wird die mukosale Kolonisation in einem neuartigen transgenen Mausmodell untersucht, der CEACAM1-humanisierten Maus, in Kombination mit knockout-Mäusen für ATR sowie Komplement-Komponenten.Zusammenfassend wird in diesem Projekt erstmalig die Rolle der Komplement-vermittelten Entzündung im Zusammenhang mit der Infektion durch Nme untersucht. Dabei wird die Dichotomie sowohl der Meningokokken (kommensal bei mukosaler Kolonisation versus pathogen bei Sepsis) als auch der ATR-vermittelten Entzündung (physiologisch bei mukosaler Kolonisation versus dereguliert bei Sepsis) berücksichtigt. Das Projekt wird neue Erkenntnisse sowohl auf dem Gebiet der pathogenen Neisserien als auch dem Komplementsystem erbringen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen