Analyse von FGF1-assoziierten Signaltransduktionskaskaden und Transkriptionsregulation in metabolisch aktiven Geweben

• Antragsteller: Dr. Gencer Sancar, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Biochemie ; Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 278992880

Erhöhte Mengen weißen Fettgewebes in fettleibigen Individuen tragen zu metabolischen Anomalien, einschließlich Insulinresistenz und Typ 2 Diabetes Mellitus (T2DM) bei. Die Behandlung von Adipositas und T2DM beinhaltet in erster Linie eine Ernährungsumstellung sowie eine Erhöhung des Energieverbrauchs. Langfristig jedoch stellt sich ohne begleitende pharmakologische Unterstützung nur selten Erfolg ein. Thiazolinidionen (TZDs) sind derzeit die am meist verbreiteten und effektivsten Wirkstoffe zur Behandlung von T2DM. Sie wirken gezielt auf den Kernrezeptor PPARgamma, regulieren somit den Lipidmetabolismus und vermitteln eine Insulinsensibilisierung. Die positive Wirkung von TZDs wird jedoch von unerwünschten Nebenwirkungen wie etwa Knochenfraktur, Gewichtszunahme oder Herzinsuffizienz begleitet. Daher sind neue, verbesserte Therapien zur Insulinsensibilisierung nötig, deren molekulare Mechanismen im Detail untersucht wurden und welche gezielter und spezifischer agieren.Fibroblast growth factors (FGFs) sind an diversen Entwicklungs-, Stoffwechsel- und neuronalen Prozessen beteiligte Signalproteine. Kürzlich wurde eine unerwartete Funktion von FGF1 bei der adaptiven Remodellierung adipösen Gewebes entdeckt: fgf1 knock-out Mäuse weisen bei stark fetthaltiger Ernährung einen diabetischen Phänotyp, sowie abnorme Ausdehnung adipösen Gewebes mit Entzündungserscheinungen auf. In einer Folgestudie konnte zudem gezeigt werden, dass eine Injektion von rekombinantem FGF1 (rFGF1) in diabetischen Mäusen eine insulinabhängige Absenkung des Blutzuckerspiegels bewirkt, während in gesunden Mäusen kein Effekt zu beobachten ist. Über einen längeren Zeitraum betrachtet, führte eine regelmässige Verabreichung von rFGF1 zu einer anhaltenden Blutzuckersenkung, sowie Insulinsensibilisierung im ganzen Körper während Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme und Knochenschwund ausblieben. Diese Eigenschaften machen rFGF1 und dessen Derivate zu vielversprechenden therapeutischen Kandidaten zur Behandlung von Stoffwechselstörungen. Zwar konnte gezeigt werden, dass eine Senkung des Blutzuckers durch rFGF1 über Aktivierung des FGF1 Rezeptors vermittelt wird, daran angeschlossene Signalkaskaden und deren Effekte auf die Genexpression sind jedoch noch unbekannt. Ebenso muss eine potentielle Beteiligung weiterer Rezeptoren und Gewebe untersucht werden, um ein vollständiges Bild der Rolle von FGF1 in der Insulinsensibilisierung zu erhalten. Ziel des beantragten Projektes ist die Identifikation und Beschreibung der molekularen Mechanismen, die der Wirkung von FGF1 auf diabetische Mausmodelle zugrunde liegen. Mit Hilfe von Phosphoproteomics sollen zum einen durch rFGF1 Injektion aktivierte Signalkaskaden identifiziert und räumlich sowie zeitlich aufgelöst betrachtet werden. Zum anderen soll der Einfluss von rFGF1 auf Transkription und Metabolismus in potentiell beteiligten Geweben, wie etwa adipösem Gewebe, Leber und Muskel mittels RNAseq und Metabolomics untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Ronald M. Evans