Die funktionelle Rolle von MALT1 bei der molekularen Pathogenese des Mantelzelllymphoms

• Antragsteller: Professor Dr. Georg Lenz
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 279027844

Mantelzelllymphome (MCL) machen etwa 8-10% aller malignen Lymphome aus. MCL Patienten weisen eine äußerst schlechte Prognose mit einem medianen Überleben von nur drei bis fünf Jahren auf. Ein besseres Verständnis der molekularen Pathogenese von MCL ist deshalb unabdingbar. Pathogenetisch spielt die chromosomale Translokation t(11;14) (q13;q32), die in nahezu allen MCL Fällen nachweisbar ist und zu einer konstitutiven Aktivierung des Zell Zyklus Aktivators Cyclin D1 führt, eine zentrale Rolle bei der Krankheitsentstehung. Die alleinige Cyclin D1 Überexpression ist allerdings nicht für die MCL Lymphomgenese ausreichend und weitere genetische Aberrationen sind notwendig. Vorarbeiten unserer Gruppe zeigten, dass konstitutives B-Zell Rezeptor Signaling und die dadurch resultierende Aktivierung des onkogenen NF-kB Signalweges von zentraler Bedeutung für die MCL Krankheitsentstehung sind. Neue Daten unserer Arbeitsgruppe weisen darauf hin, dass konstitutives B-Zell Rezeptor Signaling auch zu einer Aktivierung der Paracaspase MALT1 führt. Entsprechend soll die Untersuchung der funktionellen Bedeutung von MALT1 im Rahmen des vorgeschlagenen Projektes durchgeführt werden. Im Speziellen werden wir überprüfen, ob MCLs abhängig von der Funktion von MALT1 sind. Wir werden analysieren, ob die Herunterregulation von MALT1 Zelltod bei MCL Zelllinien induziert. Weiterhin werden wir mittels Genexpressionsanalysen untersuchen, welche MCL spezifischen Netzwerke durch MALT1 reguliert werden. Zuletzt analysieren wir durch Einsatz spezifischer Inhibitoren, ob MALT1 als Zielstruktur in zukünftigen Studien therapeutisch bei MCL Patienten genutzt werden kann. Das beantragte Projekt wird somit zu einem besseren Verständnis der molekularen Pathogenese von MCL führen. Weiterhin erscheint es möglich, MALT1 als neues therapeutisches Target bei MCL Patienten zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Kooperationspartner: Professor Dr. Alexandar Tzankov