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Regulation des Cochaperons BAG3 und der Chaperon-assistierten selektiven Autophagie durch Hippo-Kinasen

Fachliche Zuordnung Zellbiologie
Förderung Förderung von 2015 bis 2019
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 279436271
 
Das Cochaperon BAG3 (BCL2-associated athanogene-3) ist maßgeblich an der Protein-Homöostase in Neuronen, Muskel- und Immunzellen beteiligt. Darüberhinaus trägt eine erhöhte Expression des Proteins zur onkogenen Transformation bei. BAG3 induziert einen Chaperon-assistierten und Ubiquitin-abhängigen Autophagieweg, den wir als "chaperone-assisted selective autophagy" (CASA) bezeichnen. Der Autophagieweg vermittelt den lysosomalen Abbau von entfalteten Chaperon-Klienten, wie z.B. des Aktin-verankernden Proteins Filamin nach dessen mechanischer Entfaltung in kontrahierenden Muskeln oder adhärierenden Zellen. Neben seiner Abbau-induzierenden Aktivität greift BAG3 aber auch regulierend in die Proteinsynthese ein. Durch Interaktionen mit Komponenten des Hippo-Signalweges ist es dem Cochaperon möglich die Expression von Filamin zu stimulieren. Diese BAG3-vermittelte Koregulation von Abbau und Synthese ist für die Aufrechterhaltung des Zytoskeletts in mechanisch belasteten Zellen unerläßlich. Im vorliegenden Antrag möchten wir den Einfluss der Hippo-Signalkaskade auf die Regulation von BAG3 und CASA untersuchen. Der Antrag basiert auf der Identifizierung mehrere Hippo-Kinasen in Assoziation mit BAG3. Darüber hinaus zeigen unsere Vorarbeiten, dass zumindest eine der Kinasen die CASA-Aktivität in Glattmuskelzellen entscheidend beeinflusst. Wir möchten mittels biochemischer und zellbiologischer Untersuchungen das funktionelle Wechselspiel von Hippo-Kinase mit der CASA-Maschinerie in Muskelzellen und neuronalen Zellen analysieren. In Phosphoproteom-Ansätzen sollen Hippo-Phosphorylierungsstellen in CASA-Komponenten identifiziert werden und deren Bedeutung für die Regulation von BAG3 und CASA-Aktivität herausgearbeitet werden. Schließlich werden wir differenzierte Muskelzellen, isolierte Mausmuskeln und transgene Linie von D. melanogaster verwenden, um den Einfluss der Hippo-Signalkaskade auf die BAG3-vermittelte Muskel-Homöostase zu untersuchen. Die geplanten Arbeiten sollten Schlüsselmechanismen für die Regulation der Proteostase in Eukaryoten aufzeigen, welche für unser Verständnis der molekularen Grundlagen von Muskelschwächen, Neurodegeneration und Tumorentstehung relevant sind.
DFG-Verfahren Sachbeihilfen
 
 

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