Regulation des endothelialen Transports von Insulin und Fettsäuren
Anatomie und Physiologie
Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Wir untersuchten wie die genetische und pharmakologische Manipulation der endothelialen Notch-Signalkaskade in Zellkulturmodellen und Mäusen den Transport von Fettsäuren und Insulin steuert. Die Hemmung des Notch-Signalwegs im Endothel erwachsener Mäuse durch genetische Ablation von Rbp-jκ verursachte Herzhypertrophie und -insuffizienz. Der Beeinträchtigung der Herzfunktion gingen Veränderungen im Fettsäuremetabolismus und eine Zunahme der Blutgefäßdichte des Herzens voraus. Endotheliale Notch-Signaltransduktion steuert die Expression der endothelialen Lipase, sowie von Angptl4, CD36 und Fabp4, die alle für den Fettsäuretransport über die Gefäßwand benötigt werden. Bei endothelspezifischen Rbp-jκmutierten Mäusen war die Lipaseaktivität und der transendotheliale Transport von langkettigen Fettsäuren zu Muskelzellen beeinträchtigt. Im Plasma und in der Leber kam es zu einer Ansammlung von Lipiden. Die verminderte Versorgung der Kardiomyozyten mit langkettigen Fettsäuren ging mit einer höheren Glukoseaufnahme, einer erhöhten Konzentration an Glykolyse-Intermediaten und einer mTOR-S6K-Signalisierung einher. Die Behandlung mit dem mTOR-Inhibitor Rapamycin oder die die Fütterung einer ketogenen Diät verzögerte die Entwicklung einer Herzinsuffizienz in endothelspezifischen Rbp-jκ-defizienten Mäusen. Diese Studie zeigte erstmals, dass das Endothel aktiv die Gewebeversorgung mit Fettsäuren bzw. Glucose steuern kann. Zweitens konnten wir zeigen, dass der Notch-Signalweg in Endothelzellen den Transport von Insulin von Blutplasma zum Muskel steuert. Dyslipidämie stimuliert die Notch-Signalaktivität im Endothel. Dies senkte die Insulinsensitivität und erhöhte den Blutzuckerspiegel. Umgekehrt erhöhte die Hemmung von Notch durch genetische Ablation von Rbp-jκ die Insulinsensitivität und verbesserte die Glucosetoleranz in einem diätinduzierten Typ-2-Diabetes-Mellitus-Modell. Mechanistisch kontrollierte die EC-Notch-Signalübertragung die Transkription von Cav1, Cav2 und Cavin1, die Bildung von Caveolae und die durch Caveolae vermittelte Insulintranszytose. Diese Daten implizieren, dass das Endothel auf metabolische Stimuli reagiert und aktiv die systemische Insulinsensitivität kontrolliert.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Inhibition of endothelial Notch signaling impairs fatty acid transport and leads to metabolic and vascular remodeling of the adult heart. Circulation. 2018 Jun 12;137(24):2592-2608
Jabs M, Rose AJ, Lehmann LH, Taylor J, Moll I, Sijmonsma TP, Herberich SE, Sauer SW, Poschet G, Federico G, Mogler C, Weis EM, Augustin HG, Yan M, Gretz N, Schmid RM, Adams RH, Gröne HJ, Hell R, Okun JG, Backs J, Nawroth PP, Herzig S, Fischer A
