Die Regulation der Genexpression während der fetalen Spermatogenese im Vergleich zu gestörter Spermatogenese und Keimzelltumoren
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Unsere Untersuchungen haben gezeigt, dass der Nanog Promoter einer besonderen epigenetischen Kontrolle unterliegt. Im Gegensatz zu den anderen Pluripotenzfaktoren OCT4 und SOX2 liegt der Promoter des NANOG Gens methyliert vor, während die Promotoren von OCT3 und SOX2 in Spermien demethyliert vorliegen und somit schnell transkribiert werden können. Basierend auf unseren Untersuchungen an den TCam-2 Seminomzellen konnten wir zeigen, dass das zelluläre Mikromillieu eine wichtige Rolle bei der Reprogrammierung von einem CIS/Seminom in ein emrbyonales Karzinom spielt. In unseren Untersuchungen waren keine weiteren Mutationen der Tumorzellen nötig, es genügte die Transplantation in eine ektope Stelle außerhalb des Hodens. Dieses Modellsystem benutzen wir derzeit, um die epigenetischen Veränderungen und die Veränderungen in den Signalkaskaden während der Reprogrammierung weiter zu untersuchen. Wir erwarten uns Hinweise auf Wachstum und Differenzierung von Keimzelltumoren bei Patienten. Weiter konnten wir zeigen, dass die TCam-2 Zellen und somit wahrscheinlich viele Seminome schon bei sehr geringen Mengen des Histondeacetylase-Inhibitors Depsipeptid absterben. Die ermittelte Dosis liegt unterhalb der Werte für andere Tumoren und weit unter der für gesunde Körperzellen schädlichen Dosis. Somit kommen Depsipeptid oder vergleichbare Verbindungen für die Behandlung von Keimzelltumoren in Frage. Dieser Hypothese gehen wir derzeit in einem Folgeprojekt nach.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2012). Establishment of a versatile seminoma model indicates cellular plasticity of germ cell tumor cells. Genes Chromosom. Cancer 2012 Apr 5
Nettersheim, D., Westernströer, B., Haas, N., Leinhaas, A., Brüstle, O., Schlatt, S., and Schorle, H.
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(2009). Critical Function of AP-2gamma/TCFAP2C in Mouse Embryonic Germ Cell Maintenance. Biol. Reprod. 82, 214–223
Weber, S., Eckert, D., Nettersheim, D., Gillis, A.J.M., Schafer, S., Kuckenberg, P., Ehlermann, J., Werling, U., Biermann, K., Looijenga, L.H.J., et al.
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(2011). NANOG promoter methylation and expression correlation during normal and malignant human germ cell development. Epigenetics 6, 114–122
Nettersheim, D., Biermann, K., Gillis, A.J.M., Steger, K., Looijenga, L.H.J., and Schorle, H.
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(2011). TGF- β1, EGF and FGF4 synergistically induce differentiation of the seminoma cell line TCam-2 into a cell type resembling mixed non-seminoma. International Journal of Andrology. 2011 Jun 8
Nettersheim, D., Gillis, A.J.M., Looijenga, L.H.J., and Schorle, H.
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(2011). The seminoma cell line TCam-2 is sensitive to HDAC inhibitor depsipeptide but tolerates various other chemotherapeutic drugs and loss of NANOG expression. Genes Chromosom. Cancer 50, 1033–1042
Nettersheim, D., Gillis, A., Biermann, K., Looijenga, L.H.J., and Schorle, H.
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(2013). Analysis of TET Expression/Activity and 5mC Oxidation during Normal and Malignant Germ Cell Development. PLoS ONE 8, e82881
Nettersheim, D., Heukamp, L.C., Fronhoffs, F., Grewe, M.J., Haas, N., Waha, A., Honecker, F., Waha, A., Kristiansen, G., and Schorle, H.
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(2013). Transcription Factor TFAP2C Regulates Major Programs Required for Murine Fetal Germ Cell Maintenance and Haploinsufficiency Predisposes to Teratomas in Male Mice. PLoS ONE 8, e71113
Schemmer, J., Araúzo-Bravo, M.J., Haas, N., Schäfer, S., Weber, S.N., Becker, A., Eckert, D., Zimmer, A., Nettersheim, D., and Schorle, H.
