Neue Therapieoptionen bei der Autoimmunhepatitis

• Antragsteller: Professor Dr. Matthias Hardtke-Wolenski
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 279617329

Wir wollen eine neue zelluläre Therapie gegen Autoimmunhepatitis (AIH) entwickeln und in einem klinisch relevanten Mausmodell testen. AIH ist eine chronische, autoimmune und entzündliche Erkrankung der Leber. Die Jahrzehnte alte Standard-AIH-Therapie erfordert eine lebenslange Cortison-Therapie, die starke Nebenwirkungen verursacht. Dazu sprechen bis zu 20% der Patienten nicht auf diese Therapie an und viele der Patienten erleiden einen Rückfall. Ein Grund dafür könnte der Verlust der regulatorischen T-Zellen (Tregs) durch steroidbasierte Therapien sein. Die Wirkung der Steroidtherapie kommt u.a. durch die Unterdrückung der lokalen, intrahepatischen Immunantwort bei AIH. Dabei werden jedoch die Tregs stärker als die T-Effektorzellen inhibiert. Diese verschiedenen Faktoren verdeutlichen, dass es einen dringenden Bedarf für neue, innovative Therapien gibt. Insbesondere wären Therapieansätze wünschenswert, welche die intrahepatische Immunregulation stärken, um die intrahepatische Immuntoleranz wiederherzustellen. Wir haben ein experimentelles murines AIH (emAIH) Modell entwickelt, bei dem die Mäuse eine Hepatitis entwickelten, die der menschlichen AIH sehr ähnlich ist. Da wir in diesem Modell bereits viele Fragen der Ätiologie und Pathophysiologie geklärt haben, werden wir uns auf eine neue Behandlungsmöglichkeit der AIH konzentrieren. Bei anderen Autoimmunerkrankungen wurden erste Studien mit der adoptiven Treg-Therapie erfolgreich durchgeführt. Darüber hinaus wissen wir, dass antigenspezifische Tregs sehr effektiv in der Immunregulation sind. Aufgrund biologischer und technischer Einschränkungen können natürliche antigenspezifische Tregs bei Autoimmunerkrankungen nicht in ausreichender Zellzahl für die Therapie unter GMP-Bedingungen gewonnen werden. Die Spezifität von Tregs kann jedoch durch die Expression von chimären Antigenrezeptoren (CARs) auf der Zelloberfläche verändert werden. Diese CAR-Tregs sind in der Lage, die Lücke zwischen dem Bedarf an antigenspezifischen Zellen und der geringen Anzahl antigenspezifischer Tregs im T-Zellrepertoire zu schließen. Der adoptive Transfer von gentechnisch veränderten T-Zellen hat bei Patienten vielversprechende Ergebnisse gezeigt, insbesondere bei Leukämien. Die in vitro-Generation von CAR-Tregs wäre daher ein großer Schritt nach vorne. Wir werden CARs und anschließend CAR-Tregs gegen ein leber-/hepatitisspezifisches Antigen generieren, um antigenspezifische Tregs zu erhalten. CAR-Tregs regulieren autoreaktive Zellen ohne Nebenwirkungen und verstärken die Heilwirkung. Im Gegensatz zu transgenen T-Zell-Rezeptor exprimierenden Tregs können CAR-Tregs als standardmäßige Therapie mit begrenzter in-vitro-Expansionszeit generiert werden. Dies zeigen aktuelle Studien von uns und anderen mit CAR-modifizierten T-Zellen, in Krebs-, Transplant- und anderen immunologischen Studien. Unser AIH-Modell ist gut geeignet, die Entwicklung dieser und anderer neuer Therapien und Präventionsstudien zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen