Die Bedeutung von EDI3 in der Tumormetastase in vivo

• Antragsteller: Professor Dr. Jan G. Hengstler
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 279671858

Im Rahmen einer umfassenden Studie zur Identifikation von Metastasierungsmarkern im Endometrium-Karzinom haben wir kürzlich die Glycerophosphodiesterase EDI3 (GPCPD1) identifiziert. Primäre Endometriumkarzinome, welche später metastasieren, weisen eine etwa 6-fach höhere Expression von EDI3 auf, als nicht-metastasierende Tumore. Weiterhin war EDI3 mit schlechterer Prognose assoziiert. Diese Beobachtungen wurden auch in einer Patientenkohorte mit Ovarialkarzinom bestätigt, in welcher hohe EDI3 Expression ebenfalls mit schlechter Prognose assoziiert war. In unserer Vorarbeit konnten wir die Funktion von EDI3 aufklären. Es handelt sich um eine Glycerophosphodiesterase, welche Glycerophosphocholin (GPC) zu Cholin und Glycerol-3-phosphat spaltet. Das Interesse am Cholinmetabolismus hat in den letzten Jahren zugenommen, da bestimmte Cholinmetabolite, insbesondere Phosphocholin in besonders aggressiven Tumortypen erhöht auftreten. Zusätzlich ist Cholin eine Vorstufe bei der Synthese von Phosphatidylcholin, dem am stärksten vertretenen Phospholipid der Zellmembran und Vorläufer mehrerer Lipide, welche Funktionen in Signaltransduktions-prozessen wahrnehmen. Das zweite Produkt von EDI3, Glycerol-3-phosphat, wird weiter zu den signaling-Lipiden Phosphatidylsäure (PA) und Lysophosphatidylsäure (LPA) verstoffwechselt. Es kann auch zu Glyceraldehyd-3-phosphat, einem früheren Metaboliten der Glycolyse umgesetzt werden, der ebenfalls in Tumorgewebe verstärkt auftritt. Knockdown von EDI3 mittels siRNA in mehreren Tumorzelllinien normalisiert erhöhtes Phosphocholin und modifiziert die Bildung der Lipide PA und LPA. Ein besonders wichtiger Befund bestand darin, dass knockdown von EDI3 Zellmigration und Adhäsion hemmt, während EDI3 Überexpression das Gegenteil bewirkt. Dies könnte besonders relevant sein, da Zellmigration und Adhäsion Schlüsselprozesse der Tumorzellmigration darstellen. Eine entscheidende Einschränkung unserer Vorarbeiten besteht jedoch darin, dass alle bisherigen Versuche in vitro durchgeführt wurden. Eine Bedeutung von EDI3 für die Tumormetastasierung in vivo wurde somit noch nicht direkt gezeigt. Daher möchten wir im beantragten Projekt ein Maustumormodell einsetzen, in welchem der Einfluss von EDI3 auf die Metastasierung untersucht werden kann. In einem orthotopen Modell für Brustkrebs werden Tumorzellen eingesetzt werden, welche unterschiedliche Aktivitäten an EDI3 exprimieren. Neben dem Vergleich der Metastasenhäufigkeit wird die EDI3 Expression in Primärtumoren und den resultierenden Metastasen verglichen werden, sowie das Migrationsverhalten der Tumorzellen in Abhängigkeit von der EDI3 Expression in vivo mittels Zweiphotonenmikroskopie quantifiziert werden. Ziel des Projekts besteht darin, die Rolle von EDI3 im Metastasierungsprozess zu verstehen und eine mögliche Eignung als therapeutische Zielstruktur zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Dr. Rosemarie Marchan, Ph.D.