OX40-mediated immune regulation in viral hepatitis and hepatocellular carcinoma
Final Report Abstract
Im Rahmen des Projekts „Immunregulation durch OX40 bei der Virushepatitis und dem hepatozellulären Karzinom“ sollte die Antigen-spezifische T-Zellantwort im Rahmen unterschiedlicher Lebererkrankungen untersucht werden. Ein besonderer Fokus lag hierbei auf der Analyse des kostimulatorischen Signalwegs OX40 und der Analyse unterschiedlicher T-Helferzellpopulationen. In Bezug auf die Hepatitis B Virusinfektion (HBV) konnte gezeigt werden, dass HBV-spezifische CD4 T-Zellen bei der chronischen HBV-Infektion eine starke Expression des OX40-Rezeptors aufweisen. Die Stimulation dieses Rezeptors durch einen agonistischen Antikörper in Kombination mit einer Blockade des inhibitorischen PD-1 Signalwegs führte in in vitro-Versuchen zu einer signifikant verbesserten Freisetzung antiviral wirksamer Zytokine. Somit konnte gezeigt werden, dass OX40 eine mögliche Zielstruktur immuntherapeutischer Ansätze für die chronische HBV-Infektion darstellt. In Bezug auf die HCV-Infektion konnte gezeigt werden, dass HCV-spezifische CD4 T-Zellen in der Frühphase einer akuten Infektion Charakteristika follikulärer T-Helferzellen (Tfh-Zellen) aufweisen. Diese sind für die Ausreifung von B-Zellen und die Entstehung effektiver Antikörperantworten von entscheidender Bedeutung. Im Laufe der Chronifizierung der Infektion sind diese Zellen in der Peripherie nur noch in sehr geringem Maße zu identifizieren und reichern sich in der Leber an. Daran anschließend wurde untersucht, wie sich die HCV-spezifische CD4 T-Zellpopulation nach antiviraler Therapie zusammensetzt. In bislang noch unpublizierten Daten konnte gezeigt werden, dass die Anzahl HCV-spezifischer CD4 T- Zellen mit Tfh-Zelleigenschaften nach erfolgreicher Therapie wieder zunimmt. Leider ist es im Rahmen dieser Arbeit nicht gelungen, in zufriedenstellendem Maße Tumorspezifische CD4 T-Zellen beim HCC zu identifizieren. Vermutlich aufgrund der hohen Diversität der Tumorantigene und der niedrigen Frequenzen Tumor-spezifischer CD4 T-Zellen wurden entsprechende Analysen nach mehreren missglückten Versuchen zunächst beendet. Anstelle der HCC-spezifischen Immunantwort erfolgte in einem Teilbereich eine Abweichung vom ursprünglichen Konzept und es erfolgte eine Analyse der T-Zellantwort bei Patienten mit cholestatischen Lebererkrankungen. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit Primär Biliärer Cholangitis und in weniger starkem Maße auch Patienten mit Primär Sklerosierender Cholangitis höhere Frequenzen zirkulierender Tfh-Zellen aufweisen. Dies könnte ein Hinweis auf eine pathogenetische Rolle dieser T-Zellpopulation bei cholestatischen Hepatopathien sein.
Publications
- (2019) OX40 stimulation and PD-L1 blockade synergistically augment HBV-specific CD4 T cells in patients with HBeAg-negative infection. Journal of hepatology 70 (6) 1103–1113
Jacobi, Felix Johannes; Wild, Katharina; Smits, Maike; Zoldan, Katharina; Csernalabics, Benedikt; Flecken, Tobias; Lang, Julia; Ehrenmann, Philipp; Emmerich, Florian; Hofmann, Maike; Thimme, Robert; Neumann-Haefelin, Christoph; Boettler, Tobias
(See online at https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.02.016) - Virus-Specific CD4+ T Cells Have Functional and Phenotypic Characteristics of Follicular T-Helper Cells in Patients With Acute and Chronic HCV Infections. Gastroenterology. 2016 Mar;150(3):696-706.e3
Raziorrouh B, Sacher K, Tawar RG, Emmerich F, Neumann-Haefelin C, Baumert TF, Thimme R, Boettler T
(See online at https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.11.005) - Follicular T Helper Cell Signatures in Primary Biliary Cholangitis and Primary Sclerosing Cholangitis. Hepatology Communications 2018 Sep7;2(9):1051-1063
Adam L, Zoldan K, Hofmann M, Schultheiss M, Bettinger D, Neumann-Haefelin C, Thimme R, Boettler T
(See online at https://doi.org/10.1002/hep4.1226)
