Die Rolle des Ephrin B2-Rezeptor-Signalweges im Alzheimer-erkrankten Gehirn - ein Schutzmechanismus gegen Neurodegeneration?
Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Dieses Projekt sollte die Frage beantworten, ob eine fehlerhafte zerebrale EPHB2 Signal-Transduktion ein kausales Geschehen in der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit (AD) darstellt. Mittels eines deskriptiven Ansatzes wurde der Einfluss der AD Progression und des physiologischen Alterns auf das zeitliche und räumliche zerebrale mRNA- und Protein-Expressionsmuster der Protease KLK8, dessen Substrat EPHB sowie der nachgeschalteten Signalmitglieder FKBP5 und EFNB2 in transgenen Mäusen und AD Patienten sowie gesunden Kontrollen erfasst. Zudem nutzten wir in vivo und in vitro Ansätze um festzustellen, ob eine Veränderung der EPHB2 Signal-Transduktion mittels inhibitorischer anti-KLK8 und anti-EPHB2 Antikörper die AD-ähnliche Pathologie beeinflusst. Eine sehr frühe und multifokale Erhöhung der zerebralen KLK8 Spiegel in beiden Spezies, gefolgt von einer EPHB2 Reduktion legte nahe, dass eine KLK8 Fehlregulation ein ursächliches Ereignis für den EPHB2 Verlust und die AD-Pathogenese darstellt. Eine zerebrale KLK8 Inhibition über einen vierwöchigen Zeitraum milderte verschieden Aspekte der AD-ähnlichen Pathologie wie Aβ- und Tau-Pathologie, Störungen der neurovaskulären Funktion und der zerebralen Autophagie sowie neuroinflammatorische Prozesse im transgenen Mausmodell. Eine gleichzeitige Hemmung von KLK8 und EPHB2 in primären Glia zeigte, dass die Phagozytose- und Autophagiefördernden Effekte einer KLK8 Hemmung von funktionalem EPHB2 abhängen. In einer zweiten Studie untersuchten wir geschlechtsspezifische Unterschiede in der AD Progression und der zerebralen KLK8 Expression. Verschiedene Aspekte der AD-ähnlichen Pathologie waren in weiblichen Tieren stärker ausgeprägt. In Bezug auf KLK8 konnten wir erhöhte zerebrale Protease-Level in weiblichen Tieren sowie in AD-Patientinnen bereits in einem frühen Krankheitsstadium erkennen. In vitro induzierte β-Estradiol, nicht jedoch Testosteron die neuronale und mikrogliale KLK8 Produktion. Zusammenfassend legen diese Ergebnisse nahe, dass eine KLK8 Fehlregulation ein frühes, kausales und geschlechts-assoziiertes Ereignis in der AD Pathogenese darstellt und heben so KLK8 als neues, potentielles Ziel in der Diagnostik und Therapie der AD hervor. Unsere Erkenntnisse fanden in den Publikumsmedien Erwähnung, z.B.: https://www.uni-due.de/de/presse/meldung.php?id=9468; www.derwesten.de/staedte/essen/neue-hoffnung-fuer-alzheimer-patienten-id12284412.html; www.waz.de/staedte/essen/neue-hoffnung-fuer-alzheimer-patienten-id12284412.html
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2016): Kallikrein-8 inhibition attenuates Alzheimer's disease pathology in mice. Alzheimers Dement. 12:1273-87
Herring A, Münster Y, Akkaya T, Moghaddam S, Deinsberger K, Meyer J, Zahel J, Sanchez-Mendoza E, Wang Y, Hermann DM, Arzberger T, Teuber-Hanselmann S, Keyvani K.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jalz.2016.05.006) - (2018): Higher levels of kallikrein-8 in female brain may increase the risk for Alzheimer's disease. Brain Pathol. 28:947-64
Keyvani K, Münster Y, Kurapati NK, Rubach S, Schönborn A, Kocakavuk E, Karout M, Hammesfahr P, Wang Y, Hermann DM, Teuber-Hanselmann S, Herring A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/bpa.12599)
