Analyse seltener Varianten aus Next Generation Sequencing Studien mit dem Variable-Binning/Variable-Threshold-(VB/VT)-Collapsing-Algorithmus

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Nothnagel, Ph.D., seit 6/2016
• Fachliche Zuordnung: Epidemiologie und Medizinische Biometrie/Statistik
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 279728737

Seltene Varianten, die durch Next-Generation Sequencing Studien (NGS) verfügbar gemacht werden, sind primäre Kandidaten einen relevanten Anteil der bisher unerklärten Heritabilität genetisch komplexer Krankheiten zu erklären. Die zugehörigen statistischen Verfahren adressieren typischerweise mehrere seltene Varianten simultan und erfordern eine zweifache Parametrisierung der Analysedaten. Zum einen muss eine Grenzfrequenz festgelegt werden unterhalb der Allele als selten bezeichnet werden. Zu anderen muss spezifiziert werden welche SNPs zusammen analysiert werden sollen (Analysefenster, engl. analysis bins). Während die optimale Definition von Seltenheit mit der etablierten Variable-Threshold-(VT)-Methodik erhalten werden kann, wurde bisher keine analoge Methode für die Wahl der Analysefenster vorgeschlagen. Dies ist eine wichtige methodische Lücke, da die statistische Güte eingeschränkt ist, wenn die gewählten Analysefenster, definiert z.B. durch Exon-, Gen- oder Haplotypblockgrenzen, nicht exakt mit den Phänotyp-assoziierten Regionen übereinstimmen. In einer Pilotstudie haben wir die Möglichkeit untersucht, alle zusammenhängenden Fenster zu analysieren. Die theoretische Anzahl solcher Fenster ist hoch, jedoch zeigt sich, dass im realen Datensatz die Anzahl der Fenster, die bei burden tests effektiv verschieden sind, um Größenordnungen niedriger ausfällt. Wir beschreiben einen effizienten Algorithmus der alle effektiven Analysefenster bestimmt, den Variable-Binning (VB)-Algorithmus. Des Weiteren ist geplant den VB-Algorithmus mit der VT-Methode zu verknüpfen. Korrektur für multiples Testen erfolgt Genom-weite Monte-Carlo-Simulation, Adjustierung für Populationsstratifikation soll über lokalisiertes genetisches Matching von Fällen und Kontrollen erreicht werden. Es ist Projektziel eine effiziente Implementierung des VB/VT-Algorithmus bereit zu stellen, die sowohl auf NGS als auch auf kombinierte GWAS/NGS Studien angewendet werden kann. Die Trennschärfe und Gültigkeit der Methode werden sowohl im Rahmen einer Simulationsstudie als auch in Kooperationen zu Exom-Chip GWAS und NGS Studien evaluiert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Privatdozent Dr. Tim Becker, bis 5/2016