Intravitalmikroskopie der funktionellen und strukturellen Interaktion von Astrozyten mit der Bluthirnschranke, eindringenden Immunzellen und demyelinisierenden Axonen im Tiermodell der Multiplen Sklerose.

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Volker Siffrin
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 279791496

Die Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste chronisch-entzündliche Erkrankung des Zentralen Nervensystems (ZNS) in der westlichen Welt, die zu dauerhafter Behinderung bei jungen Erwachsenen führt. Die Schädigung von Neuronen ist schon früh im Krankheitsverslauf feststellbar und korreliert stark mit der späteren Behinderung. Zwischen verschiedenen MS-Patienten gibt es aber Unterschiede bezüglich des Ausmaßes der neuronalen Schädigung und damit auch der späteren Behinderung, deren Ursachen bisher nicht klar sind. Ein möglicher Faktor, der die Unterschiede der neuronalen Schädigung erklären könnte, ist die Variabilität in der Bewältigung des Gehirns von exzitotoxischen Substanzen wie zum Beispiel Glutamat. Wir konnten zeigen, dass CD4+ T Zellen einen direkten Einfluss auf das Ausmaß des neuronalen Schadens haben. Ein wichtiger Mechanismus dieser immun-vermittelten neuronalen Schädigung war (Glutamat-vermittelte) Exzitotoxizität. Die Glutamathomöostase ist die Aufgabe von Astrozyten, die die Fähigkeit haben exzitotoxische Substanzen aus dem Extrazellulärraum zu entfernen und verantwortlich sind für die Eingrenzung von Transmittern. Bis dato zählen die Astrozyten zu den am wenigsten beachteten Zellen in der MS-Pathologie und beschränken sich auf eine Nebenrolle als Narben-Bildner. Wir werden die metabolische und detoxifizierende Rolle von Astrozyten in ZNS-Läsionen von Tieren mit experimenteller autoimmuner Enzephalitis (EAE) in vivo untersuchen. Wir werden verschiedene transgene Tiermodelle verwenden, um Ca2+ Fluktuationen in Neuronen und/oder Astrozyten darzustellen. Darüber hinaus werden wir selektive Funktionen von Astrozyten genetisch oder pharmakologisch blockieren, um wichtige Mechanismen für die neuronale Schädigung zu einzugrenzen. Wir werden mittels Durchflusszytometrie Astrozyten aus EAE-Tieren isolieren und mittels konventioneller Molekularbiologie analysieren. Wir werden diese Daten aus dem Tiermodell mit den genetischen Untersuchungen in MS-Patienten abgleichen und in einer eigenen Patientenkohorte evaluieren. Darüber hinaus werden wir die Rolle von Astrozyten in der sich ausbildenden EAE Läsion analysieren mit dem Fokus der Blut-Hirn-Schranke und der Interaktion mit Immunzellen. Wir werden auch hier Intravitalmikroskopie einsetzen und die Interaktionen von Astrozyten mit eindringenden Immunzellen verfolgen zu Beginn und vor der Ausprägung von klinischen Zeichen der Erkrankung. Damit wollen wir die frühe Beteiligung von Astrozyten als Teil der Blut-Hirn-Schranke nachweisen. In diesen Experimenten werden wir die eigentliche Rolle der Astrozyten in verschiedenen Stadien der Erkrankung vom Eindringen der Immunzellen bis zur Schädigung und der Reparatur der Nervenfasern und Axone in vivo darstellen. Diese Erkenntnisse können wichtige neue therapeutische Wege eröffnen zur Behandlung von Neurodegeneration und damit der progredienten Behinderung in MS-Patienten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen