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Projekt
Molekulare Basis einer erfolgreichen Substitution mit Schilddrüsenhormonen
Antragsteller
Professor Dr. Georg Brabant; Professor Dr. Jens Mittag
Fachliche Zuordnung
Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Förderung
Förderung von 2015 bis 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280020722
Die Symptome und klinischen Zeichen einer Schilddrüsenfehlfunktion sind oft unspezifisch und lassen weder eine zuverlässige Diagnose zu, noch sind sie geeignet, die Therapie zu steuern. Gegenwärtig stellt daher die Messung der TSH Serumspiegel die beste, singuläre, robuste, sensitive und reproduzierbare Möglichkeit dar, den Schilddrüsenhormonstatus zu überprüfen. Die Messung der freien Schilddrüsenhormone ist dagegen weniger sensitiv und lässt keine sicheren Aussagen zu, insbesondere bei kleinen Veränderungen der Funktion. In einer zunehmenden Zahl von klinisch schwierigen Situationen führt allerdings auch die TSH - Bestimmung zu unklaren Aussagen. So läßt sich bei einer zentralen Hypothyreose noch immunaktives TSH messen, wenn die Bioaktivität des Hormons verloren gegangen ist. Bei Mutationen des Schilddrüsenhormonrezeptors alpha oder beta kommt es zu einer Störung des normalen Regelkreises und es besteht eine Organ-spezifische Störung, welche ein Mischbild aus Über- und Unterfunktion in Abhängigkeit des Expressionsmusters der Schilddrüsenhormonrezeptoren in den einzelnen Subsystemen auslöst. Die zirkulierenden TSH Konzentrationen spiegeln dann nicht mehr den Schilddrüsenhormonstatus wieder. Die zusätzliche Veränderung anderer biochemischer Marker ist in diesen Fällen getestet worden, aber nur das Sexhormon bindende Globulin hat eine gewisse klinische Bedeutung erlangt. Aufgrund erster, sehr vielversprechender Daten von Proteom- und Metabolomanalysen haben wir im ersten Teil des Schwerpunktprograms beim Menschen eine Reihe von neuen Markern der Schilddrüsenfunktion identifizieren können. Im vorliegenden Antrag wollen wir diese Untersuchungen auf die Maus als Versuchstier ausweiten, weil hier die Möglichkeit gegeben ist, die Proteom- und Metabolomveränderungen auf die Organebene zurückzuführen und die Einflüsse genetischer Manipulationen direkt zu prüfen. In einem zweiten Schritt wollen wir diese Veränderungen mit denen an Menschen vergleichen und damit die Marker weiter validieren. Schließlich wollen wir in diesen Modellen prüfen, ob die alleinige Thyroxinsubstitution geeignet ist, einen identischen Befund zur normalen Situation in den Zielorganen wiederherzustellen oder ob sich die aus der Literatur erwartete Untersubstitution in einzelnen Organen auch im Plasma reflektiert. Wir erwarten, dass diese systematischen Untersuchungen zu Identifizierung wichtiger neuer Plasmamarker der Schilddrüsenwirkung führen kann und Möglichkeiten eröffnet, aus dem Markerprofil auf die Pathologie der Störung rückzuschließen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
Mitverantwortliche
Professor Dr. Lutz Schomburg; Professor Dr. Uwe Völker
