Regulation der Inflammasome Aktivierung im Rahmen der diabetischen Nephropathie

• Antragsteller: Dr. Khurrum Shahzad
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280167011

Neuere Daten zeigen, dass Regulatoren des Inflammasoms in glomerulären Zellen exprimiert werden. Die Inflammasomaktivierung in nicht-myeloiden Zellen trägt zudem zur diabetischen Nephropathie bei. Ein eindeutiger Nachweis einer pathogenetischen Rolle des Inflammasome in glomerulären Zellen steht aber bisher aus, da geeignete Modelle bisher nicht zur Verfügung standen. Ebenso sind auch die funktionellen Folgen der Inflammasomaktivierung, einschließlich einer möglichen Rolle des nicht kanonischen Inflammasoms (z.B. Pyroptosis), in den glomerulären Zellen bisher nicht bekannt. Auch die Mechanismen, die die Inflammasomaktivierung in glomerulären Zellen kontrollieren, sind bisher nicht bekannt. Aufbauend auf bisherigen Arbeiten und unveröffentlichten Daten wollen wir die zellautonome Rolle des Inflammasoms in glomerulären Zellen, insb. in Podozyten, untersuchen. Wir postulieren, dass die Inflammasomaktivierung durch Gerinnungsproteasen, die ER-Stress Reaktion, mTOR, Autophagie, und mitochondriale Dysfunktion mit vermehrter ROS Generierung vermittelt wird. Desweitern spekulieren wir, dass eine persistierende Inflammasomaktivierung, möglicherweise durch epigenetische Mechanismen, zum metabolischen Gedächtnis beiträgt, und so ein pro-inflammatorisches Milieu in den Nierenglomeruli entsteht. Diese Hypothesen sollen anhand folgender Fragestellungen untersucht werden: Frage 1: Charakterisierung der zell-autonomen Effekte der Inflammasomaktivierung in Podozyten.Hier werden wir Podozyten, in isolierter Kultur und in Mischkultur, untersuchen, um die zell-autonomen Funktionen der Inflammasomregulatoren in Zellen der Nierenglomeruli zu untersuchen. Diese Untersuchungen werden mit in vivo Untersuchungen in Mäusen mit einer zell-spezifischen Inaktivierung von Inflammasomregulatoren kombiniert werden. Frage 2: Charakterisierung der Mechanismen, durch den Gerinnungsproteasen die Inflammasomaktivierung regulieren. Hier werden wir mögliche Mechanismen, durch die die Inflammasomaktivierung in Podozyten reguliert wird, untersuchen. Dabei werden wir insbesondere auf Gerinnungsproteasen und deren Rezeptoren sowie intrazelluläre Signalmoleküle wie p66Shc, das ER, mTOR, oder Autophagie eingehen. Es sind in vitro und in vivo Studie geplant. Frage 3: Charakterisierung der Mechanismen, durch die Gerinnungsproteasen die Inflammasomaktivierung regulieren. Mittels kombinierter in vitro und in vivo Ansätze beabsichtigen wir die Bedeutung und die Mechanismen einer epigenetisch kontrollierten, protrahierten Inflammasomaktivierung im Kontext der diabetischen Nephropathie zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen