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Projekt
Identifizierung von durch Schilddrüsenhormone regulierten Signalwegen und Molekularen Regulatoren durch integrierte OMICS-Analysen: Screening nach neuen Markern zur Abschätzung der Schilddrüsenfunktion
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Georg Brabant; Privatdozentin Dr. Nele Friedrich; Professorin Dr. Dagmar Führer-Sakel; Professor Dr. Uwe Völker
Fachliche Zuordnung
Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Förderung
Förderung von 2015 bis 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280201336
Schilddrüsenhormone beeinflussen die Entwicklung und Funktion von nahezu allen Geweben. In der klinischen Routine gilt die Bestimmung von Thyreotropin (TSH) und freiem Thyroxin (fT4) als Goldstandard zur Diagnostik von Funktionsstörungen der Schilddrüse und zur Bewertung der Behandlungsqualität von Schilddrüsenerkrankungen. Weitere Marker wie das freie Trijodthyronin (fT3) und/oder das normalisierte fT4:fT3 Verhältnis werden zwar in ausgewählten klinischen Situationen empfohlen, können jedoch nicht immer angewendet werden. Bei einer Reihe spezifischer klinischer Situationen, wie beispielsweise der zentralen Hypothyreose, ist die Beziehung zwischen TSH und fT4 gestört und weitere biochemische Marker sind zur Beurteilung des Schilddrüsenstatus dringend erforderlich. Leider liegen bislang jedoch keine systematischen Daten zur Anwendung anderer Plasmamarker zur Bestimmung der Schilddrüsenfunktion vor. Insbesondere haben sich bisher nur wenige OMICS-Studien mit der Erfassung der peripheren Effekte von Schilddrüsenhormonen und der Suche nach neue Plasma-Biomarkern befasst.Im Rahmen des beantragten Projektes sollen nun mit einem integrierten multi-OMICS-Ansatz (Genom, Transkriptom, Metabolom und Proteom) Signalwege sowie neue Kandidanten mit möglicher klinischer Relevanz identifiziert werden, die durch Schilddrüsenhormone und Thyronamine (TAM) - insbesondere 3-Iodothyronamin (T1AM) - beeinflusst sind. Insgesamt umfasst das geplante Projekt die Untersuchung von vier verschiedenen Ansätzen, die verschiedene Phasen Schilddrüsenhormon-assoziierter Erkrankungen abbilden: 1) Patienten mit initial unbehandelter Hyper- oder Hypothyreose die Schilddrüsenhormonersatztherapie erhalten, 2) Patienten mit einer behandelten Hypothyreose, bei denen die Hormonersatztherapie zeitlich begrenzt für 7 Tage unterbrochen wird und die deshalb eine milde Hypothyreose entwickeln, 3) eine Interventionsstudie bei gesunden Probanden, bei denen durch einmalige T4 Gabe (1mg Levothyroxin) eine akute milde Hyperthyrotoxicose ausgelöst wird und 4) eine Interventionsstudie bei ebenfalls gesunden Probanden, die über 8 Wochen mit täglich 250 µg Levothyroxin behandelt werden und bei denen die Entwicklung der Hyperthyrotoxicose und die Normalisierung über 8 Wochen untersucht werden. Durch Integration dieser Daten mit bereits vorhandenen multi-OMICS-Daten für die Study of Health in Pomerania (SHIP) und von Tiermodellen bietet das Projekt die Möglichkeit, umfassende Einblicke in die molekularen Anpassung an Schilddrüsenhormonschwankungen sowohl bei akuten Veränderungen als auch bei manifesten Erkrankungen zu erhalten. Darüber hinaus wird erstmals die Assoziation zwischen TAM Spiegeln und multiplen OMICS-Mustern untersucht. Zentrales Anliegen der geplanten Studien ist die Identifizierung von molekularen Signaturen, die Veränderungen im Schilddrüsenhormonstoffwechsel aufzeigen und zur Verbesserung der Diagnose und der Therapie von Erkrankungen der Schilddrüse beitragen können.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
