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Projekt
Entwicklung von T3-Peptid-Konjugate als neues Therapieprinzip zur Behandlung des Allan-Herndon-Dudley-Syndroms (MCT8 Defizienz)
Antragsteller
Professor Dr. Heiko Krude; Professor Dr. Matthias Tschöp
Fachliche Zuordnung
Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Förderung
Förderung von 2015 bis 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280246591
Inaktivierende Mutationen im Schilddrüsenhormon-Transporter MCT8 führen zu einer schweren mentalen und motorischen Retardierung, ein Krankheitsbild, das als Allan-Herndon-Dudley-Syndrom bekannt ist. Bisher gibt es keine Therapiemöglichkeit, da Versuche mit zusätzlicher Gabe von L-Thyroxin und der Gabe von einem Schilddrüsenhormonderivat (DITPA) fehlgeschlagen sind. Der vorliegende Antrag basiert auf einem neuen Therapie-Konzept, das den Internalisierungsprozess von G-protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR) nach Ligandenstimulation zu Nutze macht. Vorrausgegangene Arbeiten konnten zeigen, dass T3 in das Zellinnere gelangt, wenn es an einen GPCR-Peptid-Liganden gekoppelt internalisiert wird. Dieses TROJANISCHE-PFERD PRINZIP soll im vorliegenden Antrag als Therapiestrategie für MCT8 defiziente Pateinten entwickelt werden. Zunächst soll das Konzept mit den verfügbaren GLP1-T3 Konjugaten getestet werden. Hierfür werden MCT8 defiziente Zellen und ein MCT8 defizientes Mausmodell untersucht. Parallel sollen Bildgebungsstudien mit J124-markiertem Schilddrüsenhormon durchgeführt werden um die Hirnareale zu identifizieren, die in der MCT8 Defizienz T3 depletiert sind. Als erste Kandidaten einer T3-Konjugattherapie sollen GPCR verwendet werden, die möglichst ubiquitär im Cortex und in den Basalganglien exprimiert werden und deren Liganden die Blut-Hirn-Schranke überwinden, zB. der Vasopressin 1A Rezeptor, V1Ra und der delta-Opioidrezeptor. Insgesamt solldas beantragte Projekt die Grundlage für klinische Studien darstellen, die dann das neue Konzept eines wiederhergestellten T3 Transports in Patienten mit MCT8 Defizienz testen werden.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
