Die molekulare Interaktion zwischen dem voltage-dependent anion channel 2 und seinem Agonisten Efsevin

• Antragsteller: Privatdozent Johann Schredelseker, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280381528

Erkrankungen des kardiovaskulären Systems stellen weiterhin weltweit die Todesursache Nummer eins dar und verursachen die höchsten Ausgaben im Gesundheitswesen. Trotz dieser alarmierenden Zahlen sind die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten für Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz begrenzt und die gängigen herzwirksamen Medikamente zeigen häufig starke Nebenwirkungen. Es ist daher eine Hauptaufgabe der biomedizinischen Forschung neue pharmakologische Angriffspunkte und Medikamente für die Behandlung von Herzkreislauferkrankungen zu finden. Neue Forschungsergebnisse der letzten Jahre zeigen eine bisher unbekannte, aber essentielle Rolle der Mitochondrien für die Regulation von Rhythmus und Schlagkraft des Herzens. Unser Labor konnte dabei zeigen, dass eine pharmakolgische Aktivierung des voltage-dependent anion channel 2 (VDAC2) in der äußeren mitochondrialen Membran durch die von uns neu synthetisierte Substanz Efsevin die Kalziumaufnahme aus dem Zytosol in die Mitochondrien verstärkt und damit sowohl in einem Zebrafischmodell als auch in isolierten Herzzellen eines murinen Modells für Herzrhythmusstörungen, Arrhythmien unterdrücken kann. Jedoch sind die molekularen Mechanismen der Interaktion zwischen Efsevin und VDAC2 bislang völlig unbekannt. Im hier vorgelegten Projektantrag soll diese Interaktion biochemisch und biophysikalisch charakterisiert werden. Dazu wird aufgereinigtes VDAC2 Protein in künstliche Lipiddoppelschichten (planar lipid bilayer setup) eingebaut und biophysikalische Parameter, wie Leitfähigkeit und Offenwahrscheinlichkeit des Kanals mit und ohne Efsevin untersucht. Die Ergebnisse aus diesen Experimenten sind für unser Verständnis des Wirkmechanismus von Efsevin essentiell. Des weiteren soll in biochemischen Experimenten zunächst die Bindungsaffinität von Efsevin an VDAC2 gemessen und anschließend die Bindungsstelle von Efsevin am VDAC2 Protein identifiziert werden. Diese Experimente stellen die Basis für eine strukturorientierte molekulare Optimierung von Efsevin-Analoga dar. In einem dritten Schritt planen wir eine Plattform verschiedener Efsevin-Analoga zu generieren und auf ihre therapeutische Wirksamkeit zu testen, um weitere wirksamere Kandidatenstrukturen für eine mögliche Therapie zu identifizieren. Die aus diesem Projekt gewonnenen Daten sind essentiell für die Entwicklung einer neuartigen Therapie für Herzerkrankungen wie Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz. Im Gegensatz zu bestehenden Wirkstoffen setzen diese neuartigen Wirkstoffe an intrazellulären Zielstrukturen an und verändern somit nicht das Aktionspotenzial der Herzmuskelzellen, wodurch mit deutlich weniger Nebenwirkungen zu rechnen ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen