Pathologische Autoimmunreaktionen des zentralen Nervensystems in alten transgenen Apolipoprotein E Isoform-spezifischen Knockin Mäusen

• Antragsteller: Dr. Changjun Yin, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Immunologie ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280398872

Der Morbus Alzheimer (AD) und die vaskuläre Demenz (VD) sind die häufigsten mit Demenz assoziierten Erkrankungen. Beide Demenzformen haben ähnliche Risikofaktoren einschließlich das Alter, die Hyperlipidämie, die Atherosklerose und der Apolipoprotein E4 Genotyp. Patienten mit Atherosklerose haben eine höhere AD Inzidenz. Mechanismen, wie Atherosklerose und Hyperlipidämie zu AD und VD führen, wurden bisher nicht nachgewiesen. Ein besseres Verstehen der Mechanismen von Läsionen des zentralen Nervensystems (ZNS) bei Patienten mit Hyperlipidämie und Atherosklerose könnten wichtig sein, um die Pathogenese der VD aufzudecken. Meine vorläufigen Daten zeigen mehrere, bisher unbeachtete, Veränderungen des ZNS in hyperlipidämischen alten Mäusen: Distinkte Hirnregionen zeigen eine Akkumulation von Lipid im Plexus Choroideus (CP), i.e. die Struktur, die die zerebrospinale Flüssigkeit produziert, und im Hirnparenchym in Abwesenheit von Atherosklerose der Hirnarterien; Infiltration des Hirnparenchyms durch Makrophagen/Mikroglia; Gliazellaktivierung; die Aktivierung der klassischen Komplementkaskade; Axonphagozytose durch Makrophagen; Zusammenbruch der Bluthirnschranke (BBB); T/B Lymphozyteninfiltrate in den Meningen und dem Parenchym. Die Erforschung der ApoE-/- Maus alleine kann aber die Frage nicht klären, ob die Hyperlipidämie oder die Abwesenheit des ApoE diese Hirnläsionen auslösen und ob ApoE4 eigene, lipid-unabhängige, Wirkungen auf das ZNS haben. Im vorliegenden Projektvorschlag wollen wir deshalb humanisierte ApoE Isoform-spezifische Knockin Mäuse als Modellsysteme benutzen, um die oben genannten fundamentalen Fragen zu beantworten. Diese Mäuse sind konstitutiv normolipidämisch und entwickeln keine periphere Atherosklerose. Nach einigen Wochen unter einer Cholesterin-reichen Diät entwickeln die Mäuse aber Atherosklerose der Aorta und anderer Peripherer Arterien. Wir planen im Ziel 1 die Rolle, der Hyperlipidämie und der ApoE Isoformen zu identifizieren, Hirnläsionen im CP, dem Hirnparenchym und den Meningen durch die Benutzung von alten ApoE3 und ApoE4 Knockin Mäusen unter normo- und hyperlipdämischen Bedingungen zu definieren; im Ziel 2 wollen wir den Effekt von Anti C5 Antikörpern auf die Hirnläsionen untersuchen; im Ziel 3 wollen wir unter Benutzung einer selbst etablierten Methode der Laser Capture Microdissektion-basierenden mRNA Analyse und der hieraus resultierenden mRNA Karten einen genomweiten mRNA Hirnatlas konstruieren, um potentielle pathophysiologisch relevante Gene zu identifizieren, die bei der VD eine wichtige Rolle spielen könnten; in biochemischen in vitro Experimenten wollen wir im Detail die Bindungsparameter und Aktivitätsparamter der humanen Apolipoprotein Isoformen an Komponenten der Komplementkaskade untersuchen; und im Ziel 4 wollen wir die Lipidakkumulation im CP und die Leukozyteninfiltration sowie die Aktivierung der Komplementkaskade alter hyperlipidämischer Demenzpatienten ohne Schlaganfall untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen