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Projekt
Lipidsynthese und Regeneration von NADPH als neue Ziele in der Tumortherapie
Antragstellerinnen / Antragsteller
Daniel Dauch, Ph.D.; Professorin Dr. Almut Schulze
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2015 bis 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 267467939
Die hepatische Lipidsynthese ist für die Produktion von Fettsäuren als Energiespeicher, zum Aufbau zellulärer Membranen sowie zur Synthese von Signalmolekülen von entscheidender Bedeutung. Wir konnten zeigen, dass eine gesteigerte Lipidsynthese, hervorgerufen durch eine Aktivierung des Liver X Rezeptors alpha (LXRα) einen möglichen Therapieansatz für das hepatozelluläre Karzinom (HCC) darstellt. Eine LXRα-Aktivierung führte in Kombination mit einer Blockade von Raf zu Lipid-Akkumulation und zum Tod von human und murinen Tumorzellen und verlängerte die Überlebenszeit von Mäusen mit induzierten HCCs. Die erhöhte LXRα Aktivität wurde von den Mäusen gut vertragen, was ein mögliches therapeutisches Fenster des Therapieansatzes nahelegt. Interessanterweise erzeugte der Raf Inhibitor Sorafenib, ein etabliertes Therapeutikum in der HCC Behandlung, bereits eine partielle Aktivierung von LXRα in unseren Studien. Wir fanden heraus, dass diese Funktion für das therapeutische Wirken des Medikamentes relevant ist und dass eine verstärkte Induktion von LXRα mittels einer Kombinationstherapie bestehend aus Sorafenib und etablierten LXRα Agonisten zu einem noch verbesserten Ansprechen führt. In einer weiteren Studie konnten wir zeigen, dass HCC Zellen, die durch unterschiedliche onkogene Signalmoleküle induziert wurden, spezifische metabolische Phänotypen besitzen, die für das Überleben der Tumorzellen von entscheidender Bedeutung sind. So wiesen Akt-induzierte HCCs eine verstärkte Synthese von Acetyl-CoA aus Acetat auf. Eine Blockade der Acetyl-CoA Synthetase (Acss2), veränderte den Acetat-Metabolismus der Tumore, führte zu einer reduzierten Histon-Acetylierung und zum Absterben von Akt-induzierten HCC Zellen. Basierend auf diesen Daten haben wir funktionelle, genomische Screens durchgeführt, um weitere metabolische Faktoren mit therapeutischer Relevanz zu identifizieren.Mit diesem Antrag planen wir den Einfluss einer gesteigerten sowie einer reduzierten Lipidsynthese im Leberzellkarzinom zu untersuchen. Wir werden die LXRα induzierten, zellulären Stressantworten im Detail analysieren und die molekularen Mechanismen des beobachteten therapeutischen Fensters aufklären. Weiterhin soll die Rolle des Raf Signalweges während der LXRα Aktivierung aufgeschlüsselt werden um Raf induzierte Faktoren zu identifizieren, die für die synergistische Wirkung von LXRα Agonisten und Raf Inhibitoren im HCC verantwortlich sind. Darüber hinaus werden wir die essentielle Rolle von Acss2 im Leberzellkarzinom untersuchen und relevante, zelluläre Prozesse des Acetat-Metabolismus aufklären. Dazu werden wir Acss2-abhängige Veränderungen des Lipidstoffwechsels sowie der epigenetischen Regulation durch Histon-Acetylierung bestimmen. Weiterhin werden wir die von uns identifizierten, essentiellen metabolischen Faktoren verschiedener HCC Genotypen untersuchen um ihre Eignung für die Entwicklung therapeutischer Ansätze zu ermitteln.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
