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Projekt
MYC als therapeutische Zielstruktur im Pankreaskarzinom
Antragsteller
Professor Dr. Martin Eilers
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Biochemie
Biochemie
Förderung
Förderung von 2015 bis 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 267467939
Proteine der MYC-Familie sind Transkriptionsfaktoren, deren deregulierte Expression zu der Entstehung eines Großteils aller humanen Tumoren beinträgt. Dieses Projekt zielt drauf ab, zu verstehen, welche Folge die Hemmung von MYC in Modellen pankreatischer Adenokarzinome hat und Strategien zu validieren, die onkogenen Funktion von MYC mit Hilfe niedermolekularer Substanzen in vivo zu hemmen. Das Projekt hat zwei Aspekte:Erstens haben wir gefunden, dass die Hemmung von MYC durch die Expression eines dominant-negativen Alleles, OmoMYC, oder durch die shRNA-vermittelte Depletion von MYC genauso wie erwartet, das Wachstum muriner KRAS/P53-mutierter Pankreaskarzinomzellen in Kultur sehr deutlich supprimiert. Überraschenderweise ist die Abhängigkeit des Tumorwachstums derselben Zellen in einem orthotopen Transplantationsmodell deutlich geringer. Obwohl die Effekte der Hemmung von MYC auf das Transkriptom dieser Zellen in Kultur und in vivo weitgehend identisch sind, ist das Tumorwachstum nach Expression von OmoMYC oder nach Depletion von MYC kaum gehemmt. Die Analyse des Transkriptoms zeigt auch, dass MYC die Aktivität einer Reihe von Signalwegen unterdrückt, die das Wachstum von Pankreaskarzinomzellen fördern können und in diesem Projekt versuchen wir zu verstehen, welche davon für das Tumorwachstum MYC-gehemmter Tumoren kritisch sind. Zweitens möchten wir eine neue Klasse von Inhibitoren der Ubiquitin-spezifischen Protease, USP28, analysieren. Wir haben in publizierten Arbeiten gezeigt, dass USP28 MYC-Proteine in Kultur und in Tumoren stabilisiert. In der Tat führen diese Inhibitoren zu einem Verlust der MYC Expression in einer Reihe von Zellkulturmodellen und haben sehr spezifische, MYC-abhängige Auswirkungen auf das Transkriptom von Tumorzellen. Die detaillierte Analyse ihrer Effekte bei verschiedenen Konzentrationen lässt darauf hoffen, dass es möglich sein wird, spezifisch die MYC-abhängige Immune-Evasion von Tumoren und die MYC-abhängige Hemmung der T-Zell Funktion zu durchbrechen. In dem vorgeschlagenen Projekt möchten wir diese Hypothese prüfen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
